Seltorexant: curare insieme depressione e insonnia attraverso l’orexina

Per decenni abbiamo trattato l’insonnia nella depressione come un sintomo accessorio: prima si cura l’umore, poi — se proprio non passa — si prova a far dormire il paziente. Seltorexant nasce da un’idea diversa. Non aggiunge semplicemente un sedativo a un antidepressivo: prova a intervenire sul sistema dell’orexina, uno dei principali circuiti biologici che mantengono la veglia e l’iperarousal.

La scommessa è precisa: selezionare persone con depressione maggiore, risposta insufficiente a un SSRI o SNRI e insonnia moderata o grave, invece di sperimentare l’ennesima molecola nella categoria indistinta della “depressione”. In altre parole, trattare un fenotipo clinico riconoscibile: depressione più insonnia.

È un progetto molto interessante. Ma i dati impongono una frase meno spettacolare di quelle usate nei comunicati stampa: il segnale esiste, la conferma definitiva ancora no. Uno studio di Fase 3 contro placebo è positivo; un grande confronto con quetiapina XR non ha raggiunto l’endpoint primario; un ulteriore studio confermativo è ancora in corso. È precisamente qui che la psicofarmacologia diventa più utile del marketing: quando riesce a tenere insieme promessa, numeri e incertezza.

Che cos’è seltorexant

Seltorexant, conosciuto nello sviluppo clinico anche come JNJ-42847922 o MIN-202, è una piccola molecola orale ad alta affinità che antagonizza selettivamente il recettore OX2 dell’orexina. Nel programma per la depressione viene somministrata alla sera, alla dose di 20 mg, in aggiunta a un antidepressivo SSRI o SNRI già assunto a dosaggio stabile.

La parola importante è selettivamente. Farmaci per l’insonnia già autorizzati, come suvorexant, lemborexant e daridorexant, bloccano entrambi i recettori OX1 e OX2 e vengono per questo definiti antagonisti duali dei recettori dell’orexina, o DORA. Seltorexant agisce invece soprattutto su OX2: è un SORA2, un antagonista selettivo del secondo recettore.

Questa differenza non è cosmetica. OX2 sembra avere un ruolo particolarmente importante nella stabilizzazione della veglia e nella regolazione del passaggio tra sonno e veglia. L’ipotesi farmacologica è che si possa ridurre il “segnale di restare svegli” senza utilizzare il sistema GABA come fanno benzodiazepine e Z-drug e senza ricorrere agli effetti recettoriali multipli di un antipsicotico sedativo.

Ma attenzione: meccanismo più elegante non significa automaticamente farmaco più efficace. In psichiatria abbiamo già seppellito molte molecole accompagnate da una neurobiologia bellissima. Il bersaglio rende lo studio interessante; sono gli esiti clinici a dover rendere il farmaco utile.

Orexina: non “accendere il sonno”, ma ridurre la spinta alla veglia

L’orexina, chiamata anche ipocretina, è un sistema neuropeptidergico scoperto alla fine degli anni Novanta. Un piccolo gruppo di neuroni dell’ipotalamo produce orexina A e orexina B, ma le sue proiezioni raggiungono numerose aree cerebrali coinvolte in arousal, attenzione, motivazione, appetito, risposta allo stress e stabilità del ciclo sonno-veglia.

Il dato biologico più netto arriva dalla narcolessia di tipo 1, nella quale la perdita dei neuroni orexinergici rende instabile la veglia. Questo non significa che l’insonnia sia semplicemente “troppa orexina” né che la depressione dipenda da un unico peptide. Significa però che il sistema orexinergico è uno dei nodi capaci di sostenere lo stato di attivazione.

Il modello tradizionale dell’ipnotico è intuitivo: si potenzia un sistema inibitorio e si produce sedazione. L’antagonista dell’orexina ragiona al contrario: non spinge brutalmente il cervello verso il sonno, riduce una delle forze che lo trattengono nella veglia. È una distinzione biologicamente affascinante e potenzialmente rilevante per chi, la sera, non è soltanto “poco assonnato”, ma rimane imprigionato in ruminazione, tensione e iperarousal.

Depressione e insonnia non sono due problemi indipendenti

L’insonnia è frequente nella depressione maggiore, può precedere l’episodio, peggiorarne la gravità, persistere dopo il miglioramento dell’umore e aumentare la probabilità di ricaduta. Allo stesso tempo, una notte frammentata peggiora energia, concentrazione, regolazione emotiva, sensibilità allo stress e capacità di provare piacere. La relazione è bidirezionale: la depressione distrugge il sonno e il sonno disturbato alimenta la depressione.

Questo crea un problema metodologico. Se un farmaco migliora il sonno, il punteggio totale di una scala depressiva può scendere anche perché quella scala contiene domande sul sonno. Potremmo quindi scambiare un buon ipnotico per un antidepressivo.

Per questo, negli studi con seltorexant, conta molto la MADRS senza l’item relativo al sonno. Se migliorano anche tristezza, tensione interna, anedonia, pessimismo e funzionamento, il segnale non può essere ridotto alla sola notte dormita meglio. Non dimostra necessariamente un’azione antidepressiva diretta e indipendente dal sonno — il miglioramento potrebbe comunque essere mediato dal recupero del riposo — ma rende la storia più seria.

La vera novità: selezionare il fenotipo “depressione con insonnia”

La depressione maggiore è una diagnosi clinica necessaria, ma biologicamente molto larga. Due persone possono soddisfare gli stessi criteri e avere profili quasi opposti: insonnia o ipersonnia, agitazione o rallentamento, perdita o aumento dell’appetito, ansia intensa o anestesia emotiva.

Chiedere a una singola molecola di funzionare nello stesso modo in tutte queste persone è comodo per costruire un mercato, meno per costruire una medicina di precisione. Il programma di seltorexant prova a restringere il campo. Nei trial pivotal entrano persone con:

• disturbo depressivo maggiore senza caratteristiche psicotiche;
• risposta insufficiente a uno o due antidepressivi assunti in modo adeguato;
• terapia stabile con un SSRI o SNRI;
• insonnia clinicamente rilevante, generalmente definita da un punteggio ISI almeno pari a 15 e confermata dalla valutazione clinica.

È una scelta intelligente perché parte dal paziente reale. Non domanda soltanto “qual è la diagnosi?”, ma “quale componente sta mantenendo la sofferenza nonostante l’antidepressivo?”. Se quella componente è l’iperarousal notturno, il sistema OX2 diventa un bersaglio ragionevole.

Che cosa avevano mostrato gli studi di Fase 2

Prima delle grandi Fasi 3, seltorexant aveva prodotto una serie di segnali coerenti ma non perfettamente lineari. Ed è proprio la non linearità a rendere la storia interessante.

Nella Fase 2b il punto più importante non è soltanto che 20 mg abbiano funzionato. È che 10 mg erano insufficienti e 40 mg non miglioravano ulteriormente il risultato. Lo studio non ha soddisfatto il modello dose-risposta prespecificato, perché quel modello si aspettava una progressione più ordinata.

Una curva a campana può avere una spiegazione biologica: oltre una certa soglia, un’eccessiva modifica dell’architettura del sonno potrebbe non tradursi in un beneficio sull’umore. Può anche essere rumore statistico. Il dato corretto da portare a casa è più sobrio: 20 mg sono diventati la dose del programma di Fase 3 perché hanno mostrato il rapporto più convincente tra efficacia e tollerabilità, non perché ogni dose di antagonismo OX2 produca automaticamente un effetto antidepressivo.

La Fase 3 contro placebo: positiva, ma con un effetto medio contenuto

Lo studio MDD3001, registrato come NCT04533529, ha randomizzato 588 adulti con depressione maggiore a seltorexant 20 mg o placebo, sempre in aggiunta all’SSRI o SNRI già assunto. La fase in doppio cieco è durata sei settimane ed è stata seguita da un’estensione in aperto di 52 settimane.

Nella popolazione con insonnia clinicamente rilevante, seltorexant ha raggiunto l’endpoint primario. Al giorno 43, la differenza media rispetto al placebo nella variazione della MADRS era di −2,6 punti, con intervallo di confidenza al 95% da −4,53 a −0,74 e p=0,007.

Anche i due endpoint secondari chiave erano positivi:

• MADRS senza l’item del sonno: differenza di −2,0 punti, p=0,023;
• PROMIS Sleep Disturbance: differenza di −3,7 punti T, p<0,001.

Questo è il dato più solido a favore della molecola. Migliorano il sonno e il punteggio depressivo; soprattutto, rimane una separazione dal placebo anche quando dalla MADRS viene tolta la domanda sul sonno.

Ma 2,6 punti non sono una rivoluzione. Sono un vantaggio medio modesto, simile all’ordine di grandezza osservato con varie strategie di augmentation. Può essere clinicamente importante per una parte dei pazienti e quasi irrilevante per altri. La statistica ci dice che il segnale difficilmente è casuale; non ci autorizza a dire che ogni persona con depressione e insonnia sperimenterà un cambiamento evidente.

Nella fase in doppio cieco gli eventi avversi sono stati riportati nel 36,7% dei partecipanti con seltorexant e nel 40,9% con placebo; le interruzioni per eventi avversi sono state rare e simili, 2,1% contro 2,3%. È un profilo iniziale rassicurante.

L’estensione in aperto ha mostrato un miglioramento progressivo e tassi di remissione superiori al 70% tra i partecipanti osservati alla settimana 52. È però scorretto usare quel numero come prova di efficacia a un anno: tutti ricevevano seltorexant, mancava un gruppo di controllo, una parte dei partecipanti aveva abbandonato lo studio e il tempo, la continuità dell’antidepressivo e la selezione dei completer possono spiegare una quota rilevante del risultato.

La Fase 3 contro quetiapina XR: endpoint mancato, confronto comunque istruttivo

Lo studio MDD3005, NCT04513912, ha affrontato una domanda più clinica: seltorexant può essere un’alternativa alla quetiapina a rilascio prolungato come aggiunta all’antidepressivo in persone con depressione e insonnia?

Sono stati randomizzati 757 partecipanti per 26 settimane a seltorexant 20 mg o quetiapina XR, con dosaggio flessibile fra 150 e 300 mg. L’endpoint primario era la percentuale di persone con una riduzione almeno del 50% della MADRS alla settimana 26.

Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario. La risposta era numericamente superiore con seltorexant, ma l’intervallo di confidenza comprendeva sia un possibile svantaggio sia un vantaggio clinicamente interessante. Non possiamo chiamare “superiorità” ciò che statisticamente non lo è.

Non possiamo neppure dichiarare formalmente la non inferiorità, perché lo studio non era costruito con un margine e un’analisi di non inferiorità. La frase corretta è questa: i due gruppi hanno mostrato miglioramenti molto simili, senza una differenza statisticamente dimostrata sull’endpoint primario.

La tollerabilità, invece, è il dato che colpisce. Meno sonnolenza e meno aumento di peso sono vantaggi potenzialmente importanti rispetto a una strategia antipsicotica. Tuttavia, il protocollo prevedeva una gerarchia statistica: dopo il mancato endpoint primario, il confronto sul peso non poteva essere dichiarato formalmente positivo. Il segnale è forte e coerente; dovrà essere confermato in un programma capace di testarlo senza ambiguità.

C’è poi un altro limite: mancava un braccio placebo. Il miglioramento di 23 punti in entrambi i gruppi è impressionante, ma una parte può dipendere dalla selezione dei partecipanti, dal trattamento antidepressivo continuato, dall’aspettativa e dalla permanenza nello studio. Il confronto ci parla soprattutto di somiglianza tra due strategie attive e delle loro differenze di tollerabilità.

È un antidepressivo o un farmaco per il sonno?

Questa è la domanda sbagliata — o, almeno, è formulata secondo la vecchia abitudine di separare artificialmente la notte dal giorno.

Se seltorexant riduce l’iperarousal, migliora la continuità del sonno e, attraverso questo recupero, attenua anedonia, fatica, tensione e pessimismo, l’effetto è clinicamente antidepressivo anche se passa dal sonno. Non abbiamo bisogno che una molecola “tocchi direttamente” una presunta centralina dell’umore per considerare autentico il beneficio.

D’altra parte, non possiamo ancora dimostrare che il blocco di OX2 produca un’azione antidepressiva indipendente dal sonno. La positività della MADRS senza item del sonno riduce il rischio di un artefatto di misurazione, ma non separa i meccanismi causali. Dormire meglio può migliorare i sintomi diurni senza che esista una seconda azione farmacologica distinta.

La risposta più onesta è quindi: seltorexant è un modulatore della veglia studiato per ottenere un effetto terapeutico integrato su sonno e depressione. Volerlo rinchiudere per forza nella casella “ipnotico” o “antidepressivo” significa perdere precisamente la novità del programma.

Sicurezza e tollerabilità: promettenti, non ancora definitive

Nel confronto di sei settimane con placebo, il profilo complessivo è apparso favorevole e non è emerso un eccesso generale di eventi avversi. Nel confronto con quetiapina XR, seltorexant ha mostrato meno eventi avversi, meno interruzioni, meno sonnolenza, meno secchezza delle fauci e meno aumento di peso.

Questo non significa “assenza di rischi”. L’antagonismo dell’orexina può produrre sonnolenza residua e fenomeni legati alla transizione sonno-veglia. Nel programma sono stati osservati rari casi di paralisi del sonno e risveglio confusionale. Serviranno dati regolatori completi per definire guida, cadute, interazioni con alcol e altri sedativi, disturbi respiratori del sonno e popolazioni fragili.

Nell’estensione in aperto sono stati registrati anche eventi psichiatrici seri, inclusi tentativi di suicidio e ideazione suicidaria, in una popolazione che per definizione aveva una depressione importante e una risposta antidepressiva insufficiente. Gli sperimentatori non hanno identificato un nuovo segnale di sicurezza e molti eventi erano associati a fattori di rischio preesistenti o stress recenti. Tuttavia, senza un controllo a lungo termine non si può trasformare l’assenza di un nesso evidente nella prova che il rischio sia nullo.

La conclusione provvisoria è favorevole ma prudente: seltorexant sembra molto meglio tollerato della quetiapina XR e simile al placebo nel breve periodo; la sicurezza rara e a lungo termine richiede ancora conferma.

Che cosa seltorexant non ha ancora dimostrato

• Non ha dimostrato di essere superiore alla quetiapina XR. Lo studio attivo ha mancato l’endpoint primario.
• Non ha dimostrato di funzionare nella depressione senza insonnia. Il programma di Fase 3 è intenzionalmente costruito sul fenotipo con disturbo del sonno.
• Non ha dimostrato un effetto antidepressivo indipendente dal miglioramento del sonno. Ha mostrato qualcosa di più interessante: un beneficio che non scompare quando dalla scala viene tolto l’item sonno.
• Non sostituisce la terapia cognitivo-comportamentale per l’insonnia, l’igiene circadiana o la correzione dei fattori che mantengono il disturbo. I trial valutano una strategia farmacologica aggiuntiva, non un alibi per ignorare comportamento, apnea del sonno, sostanze, luce, orari e comorbilità.
• Non è un farmaco disponibile. Non esiste oggi una prescrizione appropriata di seltorexant fuori da uno studio clinico autorizzato.

Lo studio confermativo che deciderà il futuro del programma

Il trial MDD3003, NCT06559306, è una nuova Fase 3 randomizzata e controllata con placebo in adulti e anziani con depressione maggiore, insonnia e risposta insufficiente a SSRI o SNRI. Il registro prevede circa 752 partecipanti e, al 31 luglio 2026, lo studio risulta ancora in reclutamento, con completamento primario stimato per la fine di dicembre 2026.

È lo studio decisivo perché dovrà replicare il dato di MDD3001. Una singola Fase 3 positiva, accompagnata da un confronto attivo negativo sull’endpoint primario, può sostenere un programma; difficilmente chiude la discussione regolatoria.

Se MDD3003 confermerà un miglioramento sia della depressione sia del sonno, con un effetto coerente sulla MADRS priva dell’item sonno e una tollerabilità favorevole, l’ipotesi “depressione con insonnia” diventerà molto più credibile. Se il segnale non verrà replicato, dovremo considerare la possibilità che il risultato positivo precedente fosse fragile o fortemente dipendente da caratteristiche specifiche del campione.

Quando potrebbe arrivare in Italia?

Al 31 luglio 2026 seltorexant non è autorizzato negli Stati Uniti, nell’Unione Europea o in Italia. È una molecola sperimentale di Fase 3 e non esiste una data affidabile per la sua disponibilità clinica.

Prima di un eventuale arrivo servono il completamento del programma registrativo, la presentazione di un dossier, la valutazione delle agenzie, la definizione dell’indicazione, le decisioni europee e, per l’Italia, prezzo, rimborsabilità e condizioni prescrittive AIFA. Anche con un ulteriore studio positivo, questi passaggi richiederebbero tempo.

Qualunque data più precisa oggi sarebbe una previsione commerciale, non un’informazione clinica.

Le domande ancora aperte

• Il nuovo studio confermerà il vantaggio di 20 mg rispetto al placebo?
• Quale parte del miglioramento depressivo è mediata dal sonno e quale, eventualmente, da altri effetti sui circuiti di stress e arousal?
• Esistono caratteristiche cliniche — ruminazione, iperarousal, cronotipo, durata dell’insonnia — capaci di predire meglio la risposta?
• Il vantaggio di tollerabilità rispetto alla quetiapina resterà evidente nel mondo reale e nelle politerapie?
• Qual è il profilo a lungo termine su sonnolenza diurna, parasonnie, cadute, guida, disturbi respiratori del sonno e rischio suicidario?
• L’effetto sarà abbastanza grande da modificare concretamente gli algoritmi di augmentation, oppure seltorexant occuperà una nicchia selezionata?

Il punto: non un antidepressivo per tutti, ma una psichiatria più precisa

Seltorexant non è ancora la rivoluzione che cura insieme depressione e insonnia. È un candidato serio che ha prodotto un segnale positivo contro placebo, un risultato non conclusivo contro quetiapina e un profilo di tollerabilità che merita attenzione.

La parte più innovativa, però, potrebbe non essere la molecola. È la domanda clinica che il programma ha scelto di porre.

Invece di continuare a cercare “l’antidepressivo migliore” dentro una diagnosi enormemente eterogenea, seltorexant prova a trattare una configurazione specifica: depressione, insonnia e iperarousal che resistono insieme al primo antidepressivo. È una logica vicina alla psicofarmacologia di precisione: meno categorie astratte, più fenotipi; meno promesse universali, più bersagli coerenti con il problema dominante.

Se il trial confermativo sarà positivo, non avremo dimostrato che l’orexina è “la causa” della depressione. Avremo dimostrato qualcosa di clinicamente più utile: in alcune persone non si può curare davvero il giorno lasciando intatta la notte.

Fonti

1. Pandina G et al. Seltorexant, Adjunctive to Antidepressants, in Adults With Major Depressive Disorder With Insomnia Symptoms: Phase 3 Studies. Presentazione ASCP, maggio 2026.
2. ClinicalTrials.gov. NCT04533529 — MDD3001: seltorexant contro placebo e successiva estensione in aperto.
3. Flossbach Y et al. Seltorexant Versus Quetiapine Extended Release as Adjunctive Treatment in Major Depressive Disorder With Insomnia Symptoms. Psych Congress, 2025.
4. ClinicalTrials.gov. NCT04513912 — MDD3005: seltorexant rispetto a quetiapina XR.
5. EU Clinical Trials Register. EudraCT 2020-000341-14: risultati dello studio MDD3005.
6. ClinicalTrials.gov. NCT06559306 — MDD3003: studio confermativo di Fase 3.
7. Savitz A et al. Efficacy and Safety of Seltorexant as Adjunctive Therapy in Major Depressive Disorder: A Phase 2b, Randomized, Placebo-Controlled, Adaptive Dose-Finding Study. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2021.
8. Mesens S et al. Treatment effect and safety of seltorexant as monotherapy for patients with major depressive disorder. Molecular Psychiatry, 2025.
9. Mesens S et al. Efficacy and Safety of Seltorexant in Insomnia Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 2025.
10. Brooks S et al. The selective orexin-2 receptor antagonist seltorexant improves sleep in antidepressant-treated major depressive disorder patients with persistent insomnia. Journal of Psychopharmacology, 2019.

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