Metilfenidato a rilascio immediato e a rilascio modificato: Ritalin, Medikinet ed Equasym a confronto per una prescrizione razionale

Tre bambini, stessa diagnosi, stessa molecola, stessa dose giornaliera. Al primo prescriviamo Ritalin, dieci milligrammi a colazione e dieci a pranzo. Al secondo Medikinet 20. Al terzo Equasym 20. Sulla carta abbiamo fatto tre volte la stessa cosa: venti milligrammi di metilfenidato cloridrato al giorno. Nella realtà abbiamo costruito tre giornate diverse, con tre curve plasmatiche diverse, tre momenti di massima efficacia, tre modi diversi di finire nel pomeriggio, e — dettaglio che quasi nessuno spiega ai genitori — con istruzioni opposte su quando fare colazione. Il terzo bambino deve prendere la capsula prima di mangiare. Il secondo deve prenderla mentre mangia, altrimenti la seconda metà della dose non fa quello per cui è stata progettata.

È questo il problema del metilfenidato in Italia, ed è un problema che la parola “formulazione” nasconde più che rivelare. Abbiamo una sola molecola davvero centrale nel trattamento farmacologico dell’ADHD e la vendiamo in confezioni che differiscono per una cosa sola: quando il farmaco viene rilasciato nel corso della giornata. Sembra un dettaglio galenico. Non lo è. Il profilo temporale di rilascio decide quale ora del giorno copriamo bene e quale male, quanto costa la terapia, quanto è probabile che venga assunta davvero, quanto è facile che venga ceduta a un compagno di classe, e — nell’adulto — se il farmaco possa essere prescritto a carico del Servizio Sanitario oppure no.

Voglio provare a mettere in fila quello che sappiamo davvero, distinguendolo da quello che le schede tecniche affermano e da quello che il marketing ha ripetuto abbastanza a lungo da farlo sembrare evidenza. La domanda a cui vorrei rispondere non è “qual è la formulazione migliore”, perché — lo anticipo — la letteratura dice con una certa chiarezza che quella domanda non ha risposta. La domanda giusta è un’altra: quale profilo di rilascio serve a questo paziente, a quest’ora del giorno, con questa colazione, con questo stomaco, con questo portafoglio e con questa ricetta.

Una molecola, cinque orologi

Prima di confrontare le formulazioni bisogna capire perché esistono. Il metilfenidato racemico ha una farmacocinetica scomoda per un farmaco che deve coprire una giornata di scuola: emivita plasmatica intorno alle due ore, picco a una-due ore dall’assunzione, durata clinica dell’effetto di tre-quattro ore. È il motivo per cui il regime storico prevedeva due o tre somministrazioni al giorno, con la seconda dose a scuola — e con tutto quello che comporta far assumere a un bambino di otto anni uno stupefacente di Tabella A nel corridoio di una scuola elementare.

Dentro quella compressa, poi, ci sono due molecole. Il metilfenidato commerciale è una miscela racemica di d-treo e l-treo, ma solo la prima conta: la biodisponibilità orale dell’enantiomero d è del 22 ± 8%, quella dell’enantiomero l del 5 ± 3%, e nel plasma le concentrazioni di l-metilfenidato sono circa quaranta volte inferiori a quelle del d. La selezione avviene al primo passaggio, per opera della carbossilesterasi 1 (CES1), l’enzima idrolitico più abbondante del fegato umano — circa l’1% dell’intero proteoma epatico — che trasforma il farmaco in acido ritalinico inattivo. È un dettaglio che diventerà rilevante più avanti, perché la variabilità di CES1 spiega una parte della variabilità di risposta che siamo abituati ad attribuire alla formulazione.

Il salto concettuale che ha generato le formulazioni moderne non riguarda però la comodità. Riguarda un fenomeno farmacodinamico che Swanson e colleghi dimostrarono nel 1999 su Clinical Pharmacology & Therapeutics: la tolleranza acuta. Confrontando tre pattern di rilascio — il classico bid, un profilo piatto e un profilo ascendente — osservarono che l’efficacia del profilo piatto declinava nel corso della giornata nonostante concentrazioni plasmatiche costanti, mentre quella del profilo ascendente cresceva e nel pomeriggio eguagliava il regime bid. Per spiegare i dati serviva un termine di tolleranza nel modello concentrazione-effetto: a parità di concentrazione, l’effetto è maggiore quando la concentrazione sta salendo. È questa isteresi in senso antiorario, non il comfort posologico, il razionale scientifico delle formulazioni a rilascio modificato. Non basta “tenere il farmaco in circolo”: bisogna continuare a farlo salire.

Le formulazioni a rilascio modificato non sono state inventate per dare meno pastiglie. Sono state inventate perché il cervello si abitua al metilfenidato nel giro di ore, e l’unico modo di aggirare la tolleranza acuta è una concentrazione che continua a salire.

Da quel principio sono nate soluzioni ingegneristiche diverse, e quelle disponibili in Italia oggi sono cinque. Le descrivo per come funzionano davvero, perché è da lì che discendono tutte le differenze cliniche.

Ritalin compresse è il rilascio immediato puro: tutto il farmaco disponibile subito, picco a una-due ore, effetto per tre-quattro ore. Il cibo non modifica l’assorbimento in modo significativo. È la forma di riferimento per tutte le altre e, come vedremo, resta la più economica di gran lunga.

Medikinet capsule a rilascio modificato contiene due popolazioni di pellet: metà a rilascio immediato, metà con un rivestimento gastroresistente, cioè enterico, che si dissolve solo quando il pH sale nel duodeno. Il profilo dichiarato è un primo picco “simile a quello di una compressa a rilascio immediato” e un secondo picco circa tre ore dopo, per una copertura di circa otto ore. La gastroresistenza è la chiave di tutte le peculiarità di questa formulazione: se i pellet enterici lasciano lo stomaco troppo presto — a digiuno lo svuotamento gastrico è rapido — la seconda fase si anticipa e si fonde con la prima. Ne parlerò diffusamente, perché è il dato pratico più sottovalutato di questo confronto.

Equasym capsule a rilascio modificato usa la tecnologia Diffucaps: 30% di pellet immediati e 70% di pellet a rilascio prolungato per diffusione attraverso un rivestimento polimerico, non gastroresistente. Primo picco a una-due ore, secondo picco a circa quattro ore e mezza, copertura di circa otto ore. Il pasto grasso ritarda l’assorbimento di circa un’ora e — contrariamente a quanto si legge spesso — non lascia invariata l’esposizione: Cmax +30%, AUC +17%. Per questo la scheda dice di assumerlo prima di colazione. È lo stesso prodotto che nella letteratura anglosassone si chiama Equasym XL o Metadate CD, e questo è importante: gli studi su Metadate CD sono gli studi su Equasym.

Ritalin effetto prolungato è la novità del 2026: capsule a rilascio modificato in cui il 50% del principio attivo è immediato e il restante 50% viene rilasciato “dopo circa quattro ore”, con profilo bimodale e copertura di circa otto ore. È il prodotto che nel resto del mondo si chiama Ritalin LA, tecnologia SODAS, e a differenza di Medikinet non dipende dal cibo: la scheda riporta assenza di differenze di biodisponibilità con colazione grassa, purea di mele o digiuno. Autorizzato nel 2025, è rimborsato dal Servizio Sanitario dal 30 maggio 2026, con indicazione pediatrica dai sei anni.

NOKU è il caso a parte. Concerta, la formulazione osmotica OROS con 22% di dose nel rivestimento immediato e 78% erogata da una pompa a pressione osmotica lungo dieci-dodici ore, non è in commercio in Italia. È però oggi disponibile il suo generico, compresse a rilascio prolungato da 18 a 72 mg, con RCP allineato al medicinale di riferimento: picco a 6–8 ore, effetti mantenuti fino a 12 ore, indipendenza dal cibo, indicazione anche nell’adulto. Al momento non risulta in classe A, quindi non è rimborsato, e non risulta incluso fra i medicinali del piano terapeutico web AIFA. Lo includo nel confronto perché è l’unica opzione italiana a dodici ore, e perché è la formulazione con la maggiore quantità di evidenza mondiale alle spalle.

La regola del bolo: è la frazione immediata a decidere la mattina

Se dovessi scegliere un solo studio da far leggere a chi prescrive metilfenidato, sceglierei il COMACS. Pubblicato su Pediatrics nel 2004 da Swanson e colleghi, è un trial multicentrico, in doppio cieco e double-dummy, con disegno crossover a tre vie su 184 bambini di 6–12 anni: una settimana di Metadate CD (cioè Equasym), una di Concerta, una di placebo, con dosi appaiate per equivalenza — 20, 40 e 60 mg di Equasym contro 18, 36 e 54 mg di Concerta — e valutazione al settimo giorno in aula analogica, sette sessioni a intervalli di un’ora e mezza dalle otto del mattino fino a sera.

Il risultato principale è che non vince nessuno, perché vincono entrambi in momenti diversi. Gli autori descrivono quattro pattern che si susseguono nella giornata: subito dopo la dose nessuno dei due fa ancora nulla; al mattino Equasym supera Concerta, che a sua volta supera il placebo; nel primo pomeriggio i due sono equivalenti; la sera, a dodici ore, Concerta è ancora attivo mentre Equasym è tornato al livello del placebo. Nel contrasto pre-specificato fra 1,5 e 7,5 ore la superiorità di Equasym è statisticamente significativa. A tre ore dalla dose, con tutte le dosi combinate, l’effect size sulla scala SKAMP-Attention è 0,72 per Equasym contro 0,48 per Concerta, e su SKAMP-Deportment 0,89 contro 0,50.

Fin qui il COMACS dice quello che ci si aspetta dalla farmacocinetica: chi rilascia più farmaco subito lavora meglio al mattino, chi lo rilascia più lentamente lavora meglio la sera. Ma c’è un dato, nella discussione di quel lavoro, che vale più di tutti gli altri messi insieme. Gli autori costruiscono un modello farmacocinetico-farmacodinamico esplicito: il bolo immediato di Equasym è il 30% della dose, quello di Concerta il 22%. Quindi Equasym 40 mg eroga subito 12 mg, e Concerta 54 mg eroga subito 11,9 mg. Per queste due condizioni, che hanno lo stesso bolo immediato ma dosi totali diverse del 35%, gli effect size mattutini sono indistinguibili: circa 0,75 per entrambe. E la correlazione fra effect size precoce e milligrammi di bolo immediato, attraverso tutte e sei le condizioni attive, è r ≈ 0,9 per tutte e tre le misure di esito.

Questo è il punto che cambia il modo di leggere l’intera letteratura. La “superiorità mattutina” di una formulazione sull’altra non è una proprietà della tecnologia: è una proprietà della dose immediata. Se confrontiamo Equasym e Concerta a dose totale equivalente, stiamo confrontando 12 mg subito con 8 mg subito, e non dovremmo stupirci che 12 faccia più di 8. L’analisi secondaria di Sonuga-Barke sugli stessi dati lo rende esplicito in termini di equivalenze: fra 1,5 e 6 ore Equasym 20 e 40 mg equivalgono a Concerta 36 e 54 mg; a 7,5 e 12 ore Concerta 18 e 36 equivalgono a Equasym 40 e 60. Stessa molecola, stessi bambini, e a seconda dell’ora del giorno la dose “equivalente” raddoppia o si dimezza.

Non esiste una dose equivalente fra formulazioni di metilfenidato. Esiste una dose equivalente alle nove del mattino e un’altra, molto diversa, alle sei di sera. Chi titola sulla dose totale sta titolando la variabile sbagliata.

La farmacocinetica conferma la farmacodinamica. Gonzalez e colleghi, nel 2002, misurarono in adulti sani a digiuno l’esposizione a Metadate CD 20 mg contro Concerta 18 mg: AUC totale equivalente, ma AUC nelle prime quattro ore 10,01 contro 6,28 ng·h/mL, concentrazioni più alte con la capsula a 1,5, 3 e 4 ore e più alte con la compressa osmotica a 8, 10 e 12 ore, con p < 0,001 per tutti i confronti. Non bioequivalenti, per costruzione. E la revisione sistematica di Coghill e colleghi del 2013, l’unica dedicata esclusivamente ai confronti testa a testa, dopo aver passato al setaccio 15.295 riferimenti per trovarne 34 utilizzabili, conclude con una frase che dovrebbe stare in cima a ogni scheda tecnica: “No formulation is clearly superior to another”. E aggiunge il limite metodologico che spiega perché sembri altrimenti: gli studi confrontano la dose giornaliera totale invece della componente immediata equivalente, mentre “when switching formulations, it is usually appropriate to titrate the immediate-release component”.

Da qui la regola che propongo di adottare come sintesi operativa, e che chiamerò per comodità regola del bolo: la frazione immediata governa la mattina, la frazione prolungata governa il pomeriggio, la dose totale governa poco. È una semplificazione didattica — la dichiaro come tale nella nota metodologica — ma è la semplificazione che i dati sostengono meglio.

La tabella va letta due volte. La prima volta per i risultati, che sono coerenti fra loro e con la regola del bolo. La seconda volta per l’ultima colonna. Non esiste un solo confronto testa a testa fra formulazioni orali di metilfenidato finanziato da un ente indipendente, e in ogni singolo confronto ha prevalso — al mattino, a otto ore, nella remissione, a seconda di come era stato disegnato l’endpoint — il prodotto dello sponsor. Perfino la revisione sistematica di Coghill, quella che conclude che nessuna formulazione è superiore, è stata finanziata da Shire, allora titolare di Equasym XL, con supporto editoriale pagato dall’azienda. Questo non rende i dati falsi; il COMACS in particolare è uno studio ben fatto, in doppio cieco, con un modello PK-PD che spiega i propri risultati invece di limitarsi a proclamarli. Ma rende obbligatorio leggere ogni “superiorità” chiedendosi a quale ora del giorno è stata misurata e chi ha scelto quell’ora.

Medikinet ed Equasym: stesso principio, due macchine diverse

Le due formulazioni a rilascio modificato storicamente rimborsate in Italia sono spesso presentate come equivalenti a parte il rapporto 50:50 contro 30:70. Non lo sono, e la differenza è stata misurata direttamente. Schütz e colleghi, nel 2009, confrontarono in quattordici volontari sani a stomaco pieno Equasym 20 mg e Medikinet 20 mg. L’esposizione totale è sovrapponibile — AUC 35,5 contro 39,2 ng·h/mL — ma la Cmax non è bioequivalente (4,05 contro 5,26 ng/mL) e nemmeno l’esposizione delle prime quattro ore (AUC_0–4 9,66 contro 11,72 ng·h/mL, circa il 20% in meno per Equasym). La bioequivalenza si ritrova solo nella finestra 4–24 ore. Il titolo del lavoro è già la conclusione: Lack of bioequivalence. Venti milligrammi di Equasym e venti milligrammi di Medikinet non sono la stessa prescrizione, e lo switch fra i due va gestito come un cambio di dose, non come un cambio di marca.

La seconda differenza è più importante ancora, e riguarda solo Medikinet. Il rivestimento gastroresistente dei suoi pellet è progettato per non sciogliersi nello stomaco e rilasciare il farmaco nel duodeno; è questo a produrre il secondo picco a distanza di ore dal primo. Ma il meccanismo presuppone che i pellet restino nello stomaco abbastanza a lungo, e lo svuotamento gastrico a digiuno è rapido. Haessler e colleghi lo hanno dimostrato nel 2008 in ventotto volontari sani, confrontando Medikinet retard 40 mg e Ritalin LA 40 mg a digiuno e dopo colazione: a stomaco pieno entrambe le formulazioni mostrano il profilo bimodale atteso; a digiuno Medikinet perde il secondo picco e mostra “a steady absorption with a single tmax peak”, mentre Ritalin LA conserva il profilo bimodale in entrambe le condizioni. I numeri sono netti: l’esposizione nella finestra 4–10 ore, quella che dovrebbe coprire il pomeriggio scolastico, scende da 68,0 a 49,3 ng·h/mL, cioè −27,5%; la Cmax della seconda fase da 18,3 a 14,7 ng/mL; l’esposizione totale del 18%.

La scheda tecnica italiana traduce questo dato in istruzioni e in una controindicazione che pochi conoscono. Sull’assunzione: Medikinet va preso “al mattino a colazione o subito dopo” nei bambini, e “al mattino e ad ora di pranzo con o dopo i pasti” negli adulti, perché “il metilfenidato cloridrato è assorbito molto più velocemente da Medikinet quando il medicinale è assunto a stomaco vuoto. In questo caso, è possibile che il rilascio non sia sostenuto adeguatamente”. Sul pH gastrico, la sezione 4.3 elenca fra le controindicazioni l’“anamnesi positiva per acloridria pronunciata dello stomaco con un valore di pH superiore a 5,5, in terapia con bloccanti dei recettori H2, inibitori di pompa protonica o in terapia antiacida”, e la 4.5 ribadisce che il farmaco “non deve essere assunto insieme” a questi medicinali “perché ciò potrebbe provocare un rilascio più veloce”. La logica è la stessa del digiuno vista dall’altro lato: se il pH gastrico è già alto, il rivestimento enterico si scioglie nello stomaco e la dose “ritardata” diventa immediata.

Il rilascio immediato non è superato: è diverso

C’è una convinzione diffusa, e comprensibile, secondo cui le formulazioni a rilascio modificato sarebbero “più efficaci” del vecchio Ritalin. I dati in doppio cieco dicono altro. Nel trial di Wolraich e colleghi del 2001, 282 bambini randomizzati a gruppi paralleli per 28 giorni a placebo, metilfenidato immediato tre volte al giorno o Concerta una volta al giorno: entrambi i trattamenti attivi superano il placebo già alla prima settimana, e “IR MPH tid and OROS MPH qd did not differ significantly on any direct comparisons”. Nel crossover di Döpfner del 2004, 79 bambini in aula analogica su otto ore: Medikinet retard una volta al giorno non differisce dalla stessa dose di immediato divisa in due. Nel within-subject di Pelham, Concerta e immediato tid sono equivalenti — con Concerta dosato il 20% in più. L’unico studio che mostra una superiorità del rilascio modificato sull’immediato, quello di Steele del 2006, è in aperto e confronta Concerta con le “cure abituali”: un disegno che favorisce strutturalmente il braccio nuovo e ben supervisionato. Anche nell’adulto la meta-analisi di Faraone e Glatt del 2010, che stratifica gli stimolanti per durata d’azione, non trova “significant differences between short- and long-acting stimulant medications”.

A parità di dose immediata equivalente e di copertura oraria, quindi, il rilascio immediato funziona quanto il rilascio modificato. Ha anche vantaggi propri che le linee guida riconoscono esplicitamente. NICE NG87, nella raccomandazione 1.7.20, dopo aver elencato i motivi per preferire le preparazioni a rilascio modificato, aggiunge che “immediate-release preparations may be suitable if more flexible dosing regimens are needed, or during initial titration to determine correct dosing levels”; e nella 1.7.22 suggerisce di combinare una preparazione modificata al mattino con una immediata in un altro momento della giornata per estendere la durata dell’effetto. È esattamente ciò che Coghill raccomanda di fare quando si cambia formulazione: titolare la componente immediata. E la componente immediata si titola meglio con una compressa da 10 mg divisibile che con una capsula.

Poi c’è il costo, che nella prescrizione a carico del Servizio Sanitario non è un dettaglio privato ma una responsabilità pubblica. Trenta compresse di Ritalin da 10 mg costano 5,96 euro. Trenta capsule di Medikinet o di Equasym da 20 mg costano 40,39 euro. A parità di dose giornaliera di 20 mg, la terapia con l’immediato costa 40 centesimi al giorno, quella con le capsule 1,35 euro, quella con Ritalin effetto prolungato 1,49: un fattore di 3,4–3,8 volte, che su un anno significa circa 145 euro contro 490–545. Non è un argomento per prescrivere l’immediato a tutti: è un argomento per prescrivere le capsule a chi ne ha bisogno, non a chi ne ha bisogno la scheda di dimissione.

Gli svantaggi dell’immediato sono altrettanto reali, ma sono di un altro tipo: non riguardano quanto funziona quando viene preso, riguardano se viene preso, da chi, e che cosa succede quando finisce.

Aderenza e persistenza. È qui che il rilascio modificato vince, e vince nettamente. Nello studio di Marcus su Medicaid California (2005), la durata media del trattamento nei nuovi utilizzatori è di 140 giorni con il rilascio modificato contro 103 con l’immediato, con un rapporto aggiustato di 1,37 (IC95% 1,32–1,42). Nel database del Québec analizzato da Lachaine (2012), su 15.838 pazienti, l’aderenza definita come copertura di almeno l’80% dei giorni è del 63,0% con gli stimolanti a lunga durata contro il 39,4% con quelli a breve durata, e la persistenza a dodici mesi dell’81,1% contro il 59,6%. Sono dati osservazionali, con il confounding by indication che ogni claims database porta con sé — chi riceve la formulazione più costosa è spesso chi ha un contesto familiare più organizzato — e due degli autori canadesi erano dipendenti Shire. Ma la direzione è la stessa in ogni database, e la spiegazione è banale: una dose al mattino a casa è più facile di tre dosi di cui una a scuola.

Misuso e diversione. La revisione sistematica di Wilens del 2008, su 21 studi e 113.104 soggetti, stima che il 5–9% degli studenti delle scuole primarie e secondarie e il 5–35% degli universitari abbia usato stimolanti non prescritti nell’ultimo anno, e che il 16–29% degli studenti con prescrizione sia stato sollecitato a cedere, vendere o scambiare il proprio farmaco. Fra i fattori di rischio identificati c’è l’uso di preparazioni a rilascio immediato. Il razionale farmacologico è stato dimostrato con la PET da Spencer nel 2006: a parità di concentrazione plasmatica di picco — ottenuta con 40 mg di immediato contro 90 mg di Concerta — la formulazione osmotica produce un’occupazione del trasportatore della dopamina più lenta e nessuna “likeability”, mentre l’immediato sì. “The abuse potential of oral methylphenidate is strongly influenced by the rate of delivery”, non dalla concentrazione raggiunta. Parasrampuria, in consumatori ricreazionali, ha confermato effetti soggettivi inferiori con 108 mg di Concerta rispetto a 60 mg di immediato. Due cautele obbligatorie: entrambi gli studi sono stati pagati dal produttore di Concerta, ed entrambi hanno testato solo l’osmotico contro l’immediato. Se il fattore decisivo è la velocità di salita, allora Medikinet e Ritalin effetto prolungato — che al mattino salgono come un immediato — dovrebbero avere una likeability intermedia. Non è mai stata misurata.

Il rebound. Il peggioramento comportamentale al calare del farmaco è il motivo per cui molte famiglie chiedono di passare al rilascio modificato, e merita una precisazione onesta. Carlson e Kelly, nel 2003, osservarono in 149 bambini ricoverati e trattati con stimolanti a breve durata un deterioramento serale nel 30% dei casi su almeno una dose, ma abbastanza grave da far sospendere il trattamento solo nell’8,7%, e senza che i bambini con rebound differissero clinicamente dagli altri. Lo studio non aveva un braccio a rilascio modificato: che le capsule riducano il rebound è farmacologicamente plausibile, perché la discesa plasmatica è più graduale, ma non è mai stato dimostrato in un confronto diretto. Lo stesso vale per il sonno: la meta-analisi di Kidwell del 2015 trova che gli stimolanti allungano la latenza di addormentamento (effect size 0,54) e che il numero di somministrazioni giornaliere è un moderatore significativo, il che è indiretto e coerente, ma non esiste un trial che confronti le formulazioni sull’insonnia.

Le due novità del 2026: Ritalin effetto prolungato e il generico di Concerta

Il panorama italiano è cambiato in pochi mesi, e vale la pena registrarlo perché molti colleghi non ne sono ancora al corrente. Ritalin effetto prolungato, autorizzato nell’agosto 2025 e rimborsato in classe A dal 30 maggio 2026 con determina AIFA PRES/682/2026, è la versione italiana di Ritalin LA. Rispetto a Medikinet condivide il rapporto 50:50 ma ne differisce nel meccanismo: la seconda metà non è gastroresistente, viene rilasciata “dopo circa quattro ore” indipendentemente dal pH e dal cibo. Nello studio di Haessler è la formulazione che conserva il profilo bimodale anche a digiuno; nel crossover di Schulz su 147 bambini è risultata non inferiore a Medikinet fra 1,5 e 4,5 ore, ed è superiore al placebo con p < 0,0001; nel confronto di Lopez con Concerta ha mostrato la stessa firma del 50:50, cioè superiorità nelle prime quattro ore che si attenua a otto. Nel database di Marcus, però, Ritalin LA aveva la persistenza più bassa fra le tre formulazioni a rilascio modificato: 101 giorni contro 113 di Metadate CD e 147 di Concerta. La conversione dall’immediato è 1:1 sulla dose giornaliera. L’indicazione è pediatrica, dai sei anni. In pratica, è Medikinet senza il problema della colazione e senza la controindicazione agli inibitori di pompa, al prezzo di circa il 10% in più.

NOKU merita una considerazione diversa. È un generico di Concerta, e Concerta è la formulazione con più evidenza al mondo, ma i generici a rilascio prolungato sono una categoria in cui l’equivalenza va guadagnata, non presunta. Nel 2014 la FDA riclassificò due generici americani di Concerta da “AB” a “BX”, cioè non automaticamente sostituibili, perché “may deliver drug in the body at a slower rate during the 7- to 12-hour range”; una piccola serie clinica di quattordici pazienti passati dal generico all’originale alla stessa dose descrisse un miglioramento medio di 23 punti T sulla scala di disattenzione. In Europa l’EMA affrontò un caso analogo con il referral su Methylphenidate Sandoz e concluse invece per l’autorizzazione. L’RCP italiano di NOKU riporta i parametri del riferimento — picco a 6–8 ore, effetti fino a 12 ore, assenza di dose dumping con il pasto grasso — ma non descrive la tecnologia come osmotica, e non ho trovato dati di bioequivalenza pubblicati. È l’unica opzione a dodici ore disponibile in Italia, è indicata anche nell’adulto, e al momento è a carico del paziente. Per un adolescente che studia fino a sera o per un adulto con una giornata lavorativa lunga è una possibilità concreta; va prescritta sapendo che il profilo ascendente significa meno effetto alle nove del mattino rispetto a un 50:50 di pari dose, per costruzione.

L’adulto: in Italia la scelta è quasi obbligata, e l’evidenza è più fragile di quanto sembri

Chi tratta adulti con ADHD in Italia deve conoscere una geografia regolatoria che non coincide con la farmacologia. Medikinet è indicato “in bambini a partire dai 6 anni di età e negli adulti”: la determina AIFA 1264/2021 ne aveva ammesso la rimborsabilità nell’adulto solo in continuazione dalla adolescenza, specificando che “l’inizio del trattamento con Medikinet negli adulti non è appropriato”; la determina AAM/PPA 659/2023, in vigore dal 19 ottobre 2023, ha esteso l’indicazione rimborsata all’adulto di nuova diagnosi. Il piano terapeutico prevede una dose iniziale di 10 mg al giorno, incrementi settimanali di 10 mg, somministrazione in due dosi — al mattino e a mezzogiorno, con i pasti — fino a un massimo di 1 mg/kg e comunque non oltre 80 mg al giorno. Ritalin compresse non è autorizzato nell’adulto: la scheda dice testualmente che “il metilfenidato non è autorizzato per l’uso in adulti con ADHD”, e la sua erogazione a carico del Servizio Sanitario oltre i 18 anni è possibile solo attraverso la Legge 648/96, per la sola formulazione a rilascio immediato, in continuità di un trattamento iniziato prima della maggiore età (determina 149900/2021). Equasym è autorizzato dai 6 ai 17 anni e il piano terapeutico web ne blocca la prescrizione dai 18. Ritalin effetto prolungato è pediatrico. NOKU è indicato anche nell’adulto ma non è rimborsato.

Ne consegue che, per un adulto con ADHD diagnosticato dopo i 18 anni, l’unico metilfenidato prescrivibile a carico del Servizio Sanitario è Medikinet, con tutte le implicazioni pratiche viste sopra: due assunzioni al giorno, con i pasti, e attenzione alla gastroprotezione — che nell’adulto è molto più comune che nel bambino. È una scelta che il clinico non fa: la trova fatta.

Quanto all’evidenza che sostiene quella scelta, va detta con la stessa franchezza. I due trial registrativi di Medikinet nell’adulto sono entrambi di Medice. Rösler, nel 2009, su 359 adulti per 24 settimane: responder 61% contro 42% con placebo, dose media 0,55 mg/kg, con gli autori stessi che segnalano il range di dose basso, l’alto drop-out e una risposta placebo insolitamente elevata. Retz, nel 2012, su 162 adulti per 8 settimane, dosi fino a 1 mg/kg: responder 50% contro 18%. Che lo stesso farmaco, dello stesso sponsor, produca una risposta placebo del 42% in un trial e del 18% nell’altro dice molto sulla fragilità delle stime in questa popolazione. La revisione Cochrane di Boesen del 2022 sul metilfenidato a rilascio prolungato nell’adulto — 24 trial, 5.066 partecipanti, durata mediana otto settimane — colloca l’effetto sui sintomi auto-riferiti a SMD −0,37 (IC95% −0,43 a −0,30), sulla qualità di vita a −0,15, sui giorni di lavoro persi a zero (differenza media −0,15 giorni, IC95% −2,11 a 1,81), con certezza GRADE “very low” per ogni esito, 20 trial su 24 ad alto rischio di bias e nessun trial esente da problemi di generalizzabilità. Conclusione testuale: “The benefits and harms of extended-release methylphenidate therefore remain uncertain.” La Cochrane gemella sull’immediato nell’adulto (Cândido 2021) poggia su dieci trial e 497 pazienti, con l’esito primario auto-riferito non significativo. La network meta-analysis di Cortese su Lancet Psychiatry stima per il metilfenidato nell’adulto un effect size di −0,49 secondo i clinici, inferiore a quello delle anfetamine (−0,79) — ma lavora per molecola, non per formulazione, e non dice nulla su Ritalin contro Medikinet.

Il punto, per il prescrittore — e l’ho argomentato altrove a proposito dell’efficacia per età — è che nell’adulto non esiste alcuna base empirica per preferire una formulazione all’altra sul piano dell’efficacia: Boesen include soltanto due trial con comparatore attivo, per 314 pazienti in tutto. La scelta italiana di rimborsare solo Medikinet è una scelta regolatoria, storicamente determinata dal fatto che Medice ha condotto i trial registrativi nell’adulto e ha chiesto l’estensione di indicazione. Non è una scelta scientifica, e non va presentata al paziente come tale.

Una variabile che nessuna formulazione controlla: l’enzima

Prima di arrivare alla griglia decisionale, una nota che riguarda tutte le formulazioni allo stesso modo e che ho già toccato parlando di farmacogenomica: la variabilità interindividuale nell’esposizione al metilfenidato è enorme, e dipende in buona parte dalla carbossilesterasi 1. Il caso indice descritto da Zhu nel 2008 — un volontario con concentrazioni plasmatiche “profoundly elevated” e alterazioni emodinamiche durante uno studio di farmacocinetica — portò all’identificazione della variante G143E, presente nel 3,7% degli europei, che abolisce l’attività idrolitica dell’enzima verso il metilfenidato. Nello studio danese di Stage del 2017, i portatori hanno un’esposizione al d-metilfenidato 2,5 volte superiore ai controlli (AUC mediana 53,3 contro 21,4 ng·mL⁻¹·h, p < 0,0001), e nella coorte ungherese di Nemoda i responder portatori richiedevano dosi inferiori (0,41 contro 0,57 mg/kg). Non c’è un test di routine, e la stessa revisione di Her e Zhu ammette che G143E e l’alcol — l’unico inibitore potente di CES1, con cui il metilfenidato forma etilfenidato — spiegano solo una piccola parte della variabilità complessiva. Ma il punto pratico è questo: quando un paziente risponde in modo anomalo a una dose “standard”, prima di cambiare formulazione conviene sospettare la farmacocinetica individuale. Un metabolizzatore lento di CES1 risponderà in modo anomalo a Ritalin, a Medikinet e a Equasym allo stesso modo, e nessuna tecnologia di rilascio lo correggerà.

Che cosa non regge

La parte più utile di una revisione è spesso l’elenco di ciò che non si può dire. Lo scrivo in forma di elenco perché è così che va consultato.

• “La formulazione X è più efficace.” Non esiste una meta-analisi con effect size aggregati per formulazione. Coghill 2013 è una revisione sistematica senza meta-analisi e conclude che nessuna è chiaramente superiore; Cortese 2018 lavora per molecola; Faraone 2010 per classe di durata e non trova differenze. Su 15.295 riferimenti, i confronti testa a testa randomizzati e in doppio cieco con esiti clinici si contano sulle dita di una mano.
• “Equasym contro Concerta: gli studi dicono che…” C’è uno studio, il COMACS, pubblicato in quattro articoli che vengono spesso citati come quattro studi indipendenti. Non lo sono.
• “Medikinet ed Equasym sono equivalenti.” Nessuno studio clinico di efficacia li ha mai confrontati. L’unico dato diretto è la non-bioequivalenza farmacocinetica di Schütz 2009, in quattordici volontari.
• “Il rilascio modificato è più efficace dell’immediato.” Falso nei due trial in doppio cieco (Wolraich 2001, Döpfner 2004). Vero solo in uno studio in aperto contro le cure abituali. Il vantaggio è di aderenza, praticità e diversione, non di potenza.
• “Le capsule riducono il rebound e l’insonnia.” Plausibile, mai dimostrato in un confronto diretto. Carlson 2003 non ha un braccio a rilascio modificato; Kidwell 2015 offre un moderatore indiretto; Storebø 2015 dà un rischio relativo di problemi di sonno di 1,60 per il metilfenidato nel suo insieme, senza stratificazione.
• “Il rischio cardiovascolare dipende dalla formulazione.” Nessun dato. Zhang 2024 modella la durata cumulativa dell’esposizione (odds ratio aggiustato 1,04 per ogni anno in più, 1,23–1,27 oltre i tre anni), non il profilo di rilascio.
• “Le formulazioni a rilascio modificato hanno meno potenziale d’abuso.” Dimostrato solo per l’osmotico contro l’immediato, in dodici volontari sani e in un crossover in consumatori ricreazionali, entrambi pagati dal produttore dell’osmotico. Per i 50:50 il dato non esiste.
• “Nell’adulto la formulazione fa differenza.” Nessuna evidenza: due trial con comparatore attivo su 314 pazienti in tutta la letteratura Cochrane.
• “Il pasto grasso non altera l’esposizione a Equasym.” Falso secondo l’RCP: Cmax +30%, AUC +17%.
• “Gli inibitori di pompa interferiscono con Medikinet.” Vero come controindicazione regolatoria dedotta dalla tecnologia; mai misurato in uno studio farmacocinetico pubblicato. Va rispettato, ma va detto per quello che è.
• “Esiste una tabella di conversione ufficiale fra formulazioni.” NICE NG87 non ne contiene alcuna. Le uniche indicazioni sono quelle degli RCP (Medikinet e Ritalin effetto prolungato: 1:1 sulla dose giornaliera dell’immediato), quella di Pelham 2001 per l’osmotico (+20% rispetto all’immediato tid) e la raccomandazione metodologica di Coghill di titolare la componente immediata.

Come scegliere: una griglia decisionale

Se la letteratura non consente una classifica, consente però una mappa: date le caratteristiche del paziente e della sua giornata, quale profilo di rilascio ha più probabilità di funzionare e meno probabilità di creare problemi. Quella che segue è la mia sintesi; ogni casella rimanda a un dato discusso sopra, e dove il dato non esiste lo dico.

Il punto: non esiste la formulazione migliore, esiste il profilo giusto

Ricapitolo, perché la conclusione è meno spettacolare di un vincitore e più utile. Il metilfenidato è una molecola con un’emivita di due ore e una tolleranza acuta che si instaura nell’arco della giornata. Tutte le formulazioni sono tentativi di aggirare questi due fatti distribuendo la dose nel tempo, e ogni distribuzione è un compromesso: ciò che si guadagna al mattino lo si perde la sera, e viceversa. La variabile che governa il compromesso non è la marca né la tecnologia, ma la frazione della dose che arriva subito, come il COMACS ha dimostrato con una correlazione di 0,9 e due effect size identici a bolo identico.

In Italia questo compromesso si declina in cinque prodotti: un immediato economico e flessibile, che funziona quanto gli altri ma viene assunto meno e ceduto di più; due 50:50 da otto ore, di cui uno legato alla colazione e incompatibile con la gastroprotezione e l’altro, nuovo, che non ha questi vincoli; un 30:70 da assumere a stomaco vuoto, più dolce al mattino; e un profilo ascendente da dodici ore, non rimborsato. Nell’adulto, la scelta l’ha fatta AIFA. Nessuno di questi prodotti è stato confrontato con gli altri da qualcuno che non avesse interesse nel risultato, e tutti i confronti sono stati fatti misurando la variabile sbagliata.

Da qui una regola che vale più di ogni tabella di equivalenza: prima si decide quale ora del giorno bisogna coprire, poi si sceglie la frazione immediata, poi si sceglie il prodotto, e infine si spiega alla famiglia come e quando prenderlo. Fatto in quest’ordine, il confronto fra formulazioni smette di essere una disputa fra marchi e diventa quello che dovrebbe essere: farmacocinetica applicata a una giornata reale.

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