DMT

1Struttura e dati

La somiglianza non è un caso: è la serotonina senza il gruppo ossidrilico e con due metili sull’azoto laterale. Una parentela strutturale che spiega tanto l’affinità per i recettori serotoninergici quanto la fragilità metabolica di cui parleremo fra poco.

2Storia: due piante che da sole non servono a niente

Nel bacino amazzonico si prepara da secoli un decotto ottenuto bollendo a lungo la liana Banisteriopsis caapi insieme alle foglie di Psychotria viridis. È l’ayahuasca. La cosa che dovrebbe fermarci un momento è questa: nessuna delle due piante, da sola e per bocca, produce l’effetto del decotto. La chacruna contiene il DMT, ma il DMT ingerito viene distrutto prima di arrivare in circolo. La liana non contiene DMT affatto. Solo insieme funzionano.

Provate a immaginare quante combinazioni servono per arrivarci per caso, in una foresta che conta decine di migliaia di specie, e senza sapere che esiste un enzima chiamato monoamino-ossidasi. È stato fatto. Come, non lo sappiamo: la spiegazione onesta non è «gli spiriti della foresta gliel’hanno detto», è che millenni di sperimentazione empirica su scala di popolazione producono risultati che sembrano impossibili.

Una precisazione che di solito manca: alcuni gruppi amazzonici usano la B. caapi da sola, senza piante contenenti DMT. Il modello «DMT più inibitore delle MAO» cattura benissimo la farmacologia del decotto, ma non esaurisce l’uso tradizionale. La farmacologia occidentale ha letto in quelle piante ciò che sapeva riconoscere.

Il DMT entra nel diritto internazionale con la Convenzione ONU sulle sostanze psicotrope del 1971, che lo colloca in Tabella I, e la ricerca umana si ferma quasi ovunque. Riparte a metà degli anni Novanta con gli studi endovenosi di Rick Strassman, che ne descrive la cinetica: a 0,25 mg/kg il picco arriva a cinque minuti e tutto è finito in mezz’ora. Da quel filone nasce anche la formula che ha fatto la fortuna divulgativa della molecola — la «molecola dello spirito» — su cui torniamo subito, perché è il punto in cui la letteratura seria e la fuffa si sono separate in modo istruttivo.

3Farmacodinamica: come funziona davvero

Il DMT è un agonista dei recettori serotoninergici, ma — e la differenza conta — relativamente poco selettivo: agisce su 5-HT_1A, 5-HT_2A e 5-HT_2C, e in più lega il trasportatore della serotonina, quello della noradrenalina e alcuni recettori dopaminergici. L’agonismo 5-HT_2A resta l’ipotesi più solida per spiegare gli effetti soggettivi, ma la letteratura recente è esplicita: non è ancora certo che il 5-HT_2A li medi da solo. Chi ve la racconta come una questione chiusa sta semplificando.

Sul piano fenomenologico il DMT produce immagini visive vivide e complesse, geometrie, scenari narrativi, la percezione di «entità»: è il profilo visivo per eccellenza, e nella scheda del 5-MeO-DMT vedremo come basti un singolo gruppo metossilico per spostare tutto altrove.

Nel 2009, su Science, il gruppo di Fontanilla e Ruoho ha mostrato che il DMT lega e modula il recettore sigma-1, chaperone del reticolo endoplasmatico coinvolto nell’omeostasi del calcio e in processi neuroprotettivi; lavori successivi hanno riportato protezione dall’ipossia in neuroni corticali umani. È il razionale dell’unico programma clinico che usa il DMT a dosi sub-allucinogene. Va però detto con precisione: l’affinità per sigma-1 è micromolare, molto più bassa di quella per i recettori serotoninergici, e la rilevanza del bersaglio alle concentrazioni realmente raggiunte in vivo non è dimostrata.

Resta da spiegare come una molecola che sparisce dal sangue in venti minuti produca cambiamenti clinici a tre mesi. Il riferimento è Ly e Olson su Cell Reports nel 2018: gli psichedelici serotoninergici, DMT incluso, aumentano neuritogenesi e spinogenesi in vitro e in vivo, con incremento documentato del numero e della funzione delle sinapsi, attraverso le vie TrkB, mTOR e 5-HT_2A. È il lavoro che ha fondato la categoria degli «psicoplastogeni». Il modello è lo stesso dell’esketamina: l’effetto acuto è l’esperienza, l’effetto duraturo è il rimodellamento sinaptico, e i due sono in linea di principio separabili. In linea di principio, appunto: nell’uomo la dimostrazione non c’è ancora.

4Farmacocinetica: il problema che l’Amazzonia ha risolto

Il fatto crudo: il DMT puro per via orale non produce alcun effetto psicotropo, e non lo produce nemmeno a dosi assurde — la letteratura tossicocinetica riporta inefficacia fino a 13 mg/kg, cioè quasi un grammo per un adulto di settanta chili. Il motivo è un metabolismo di primo passaggio rapido ed esteso: le monoamino-ossidasi A della parete intestinale e del fegato deaminano il DMT trasformandolo in acido 3-indolacetico, inattivo. La MAO-A gastrointestinale è il determinante principale: la molecola viene demolita prima ancora di vedere il circolo sistemico.

Le β-carboline della caapi hanno tre caratteristiche da tenere a mente. Sono quasi esclusivamente inibitori della MAO-A, con affinità cento volte inferiore per la MAO-B. Sono inibitori reversibili, il che riduce ma non azzera il rischio di crisi serotoninergica. E la tetraidroarmina è anche un debole inibitore del trasportatore della serotonina, cioè agisce sullo stesso bersaglio degli SSRI. Quest’ultimo dettaglio torna nella sezione 7.

Due dettagli chiudono il quadro. Nell’ayahuasca le concentrazioni di picco di armalina e tetraidroarmina compaiono dopo che gli effetti si sono già manifestati: le β-carboline non sono il principio attivo, sono l’infrastruttura che gli permette di esistere. E il ri-dosaggio a quattro ore, tipico dei rituali, prolunga l’esperienza per accumulo degli alcaloidi — un’altra cosa che sembra ritualità e invece è farmacocinetica. Sul versante endovenoso, infine, la revisione sistematica pubblicata su Clinical Pharmacokinetics nel 2025 segnala una variabilità interindividuale molto ampia, verosimilmente legata a differenze di attività delle MAO sistemiche, al punto che gli autori suggeriscono un dosaggio personalizzato. Che è un modo elegante per dire che con questa molecola la dose standard è una finzione.

5Che cosa dicono davvero gli studi

Il riferimento è la fase 2a di SPL026 (DMT fumarato endovena), pubblicata su Nature Medicine il 16 febbraio 2026: 34 pazienti con depressione maggiore da moderata a severa randomizzati a 21,5 mg di DMT o placebo, infusi in dieci minuti, con supporto psicoterapeutico, e poi uno stadio in aperto per tutti.

Sull’endpoint primario — variazione MADRS a due settimane — la differenza media è di −7,35 punti a favore del DMT (IC 95% da −13,62 a −1,08; p = 0,023; d = 0,82). A una settimana la differenza sale a −10,75 punti (p = 0,002), con remissione nel 44% contro il 13%. In un’analisi esplorativa a sei mesi, remissione nel 40% e risposta nel 44%. Nessun evento avverso serio. E un dato controintuitivo: gli effetti persistono fino a tre mesi senza differenze significative fra chi ha ricevuto una dose e chi ne ha ricevute due. Se valesse il modello lineare — più esposizione, più plasticità, più beneficio — non dovrebbe accadere.

Adesso i limiti, che sono seri e che in buona parte dichiarano gli autori stessi. Diciassette pazienti per braccio. L’intervallo di confidenza dell’endpoint primario va da −13,62 a −1,08: l’effetto vero potrebbe essere di quattordici punti MADRS, cioè trasformativo, oppure di uno, cioè irrilevante. Campione etnicamente poco diversificato, esclusione dei pazienti con storia di tentativi suicidari gravi, e — dettaglio non piccolo — integrità del cieco e aspettative dei partecipanti non valutate. Gli autori riconoscono di non sapere se i risultati reggerebbero con un supporto psicologico minimo.

Sull’ayahuasca esiste una letteratura clinica autonoma, il cui riferimento resta lo studio randomizzato e controllato con placebo dell’Università Federale del Rio Grande do Norte in pazienti con depressione resistente. Nell’agosto 2026 lo stesso gruppo ha avviato una fase 2 su DMT inalatorio in 140 pazienti: il più ampio studio mai registrato su questa molecola, e i suoi risultati peseranno più di tutto ciò che abbiamo elencato finora.

6Chi la sta sviluppando, e chi ha smesso

Il fatto centrale è nella prima riga. Il programma di DMT endovenoso più avanzato al mondo ha pubblicato su Nature Medicine ed è stato abbandonato contestualmente — non per un fallimento di efficacia, l’endpoint primario era stato raggiunto, ma perché l’azienda ha spostato il portafoglio su altri candidati. È una decisione di sviluppo, non un verdetto scientifico. Dice però come funziona davvero il settore: un risultato positivo su una rivista di primo piano non basta a tenere in vita un programma se i numeri non tornano.

Il resto conferma. Il DMT deuterato, nato per rallentare il metabolismo da MAO-A e stabilizzare l’esposizione, sopravvive solo come CYB004. Il programma sull’ictus — l’unico che usa il DMT come neuroprotettore e non come psichedelico — è fermo a una fase 2a annunciata per una data ormai passata e mai registrata. E diverse aziende che a inizio decennio comparivano nelle rassegne di settore con «programmi DMT» non hanno mai avuto uno studio registrato: Entheon Biomedical, per dirne una, ha un unico trial a proprio nome, terminato con un solo partecipante e per giunta sulla ketamina. Il baricentro industriale si è spostato sul 5-MeO-DMT, per ragioni farmacologiche ed economiche insieme che trovate nella scheda dedicata.

7Rischi, e non sono teorici

Cominciamo dal cuore. Negli studi controllati di Basilea il DMT endovenoso ha prodotto aumenti dose-dipendenti della frequenza cardiaca fino a 119 battiti al minuto e della pressione fino a 159/98 mmHg, con picco poco dopo il bolo e stabilizzazione entro dieci-quindici minuti. Gli autori concludono per un buon margine di sicurezza fisiologica «in individui senza malattia cardiovascolare o ipertensione». La clausola condizionale è tutto il contenuto clinico di quella frase: in un protocollo di ricerca i cardiopatici sono esclusi allo screening, in un ritiro non li esclude nessuno.

Poi c’è la parte fisica, che nella tradizione ha un nome e uno statuto. Nel più ampio studio osservazionale internazionale sull’ayahuasca il 69,9% dei partecipanti riporta nausea e vomito, che si risolvono di regola senza intervento: solo il 2,3% ha richiesto assistenza medica. Nella tradizione amazzonica è la purga, componente terapeutica del rituale e non effetto collaterale; il meccanismo è la stimolazione serotoninergica centrale del vago più quella periferica intestinale. Buon esempio di come il contesto culturale modifichi il vissuto di un evento avverso senza modificarne di una virgola la fisiologia.

Sul versante psichiatrico lo stesso studio riporta esperienze difficili nel 55,9% dei partecipanti, con reazioni che si risolvono tipicamente in pochi giorni ma con un 12% che ha cercato supporto professionale aggiuntivo. Sono documentati distress severo, episodi depressivi gravi ed episodi psicotici, e l’uso è considerato rischioso nel disturbo bipolare e nello spettro psicotico. Le controindicazioni indicate in letteratura comprendono ipertensione non controllata, malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, epilessia, glaucoma, epatopatie, patologie gastrointestinali e gravidanza.

Sui decessi occorre precisione in entrambe le direzioni. Il National Poison Data System statunitense ha registrato fra il 2005 e il 2015 538 eventi avversi correlati all’ayahuasca, con 28 intubazioni, 4 arresti cardiaci, 12 convulsioni e 3 decessi. Una stima globale conta 58 decessi a fronte di oltre quattro milioni di utilizzatori l’anno, e gli autori precisano che quei decessi non sono stati collegati agli ingredienti tradizionali del decotto: possono coinvolgere piante additive tossiche, interazioni farmacologiche o condizioni preesistenti. Nel turismo psichedelico una quota rilevante è attribuibile a cause non farmacologiche — incidenti, annegamenti, aggressioni — durante lo stato alterato in setting privi di supervisione. Le «ayahuasca analoghe» con Peganum harmala hanno un profilo peggiore: intossicazioni riportate con 50–150 g di semi, e l’armalina, circa il 3% del seme, è due volte più tossica dell’armina.

Negli studi clinici registrati — screening cardiologico e psichiatrico, molecola sintetica a dose nota, personale medico presente — non sono riportati decessi. La differenza fra i due scenari non è la molecola. È tutto il resto.

8Stato regolatorio: dove siamo in Italia e nel mondo

Il quadro internazionale è più frastagliato per una ragione tecnica: la Convenzione ONU del 1971 controlla le sostanze, non le piante che le contengono, ed è da questa lacuna che nascono soluzioni nazionali divergenti sull’ayahuasca. Negli Stati Uniti il DMT è in Schedule I, con esenzioni religiose per la União do Vegetal — riconosciute da una sentenza unanime della Corte Suprema nel 2006 — e per alcuni rami del Santo Daime.

Il caso più istruttivo resta il Brasile, unico esempio di regolamentazione positiva su scala nazionale e interamente amministrativa, non legislativa. Il DMT è proibito dalla legge sulle droghe del 2006, ma l’ayahuasca non è esplicitamente vietata: l’uso rituale è stato autorizzato con risoluzioni del Consiglio nazionale sulle politiche delle droghe, dal riconoscimento del 1987 fino a quella del 2010 che fissa una deontologia d’uso organica, con divieto espresso di scopo di lucro, turismo psichedelico e rivendicazioni terapeutiche. Una situazione ragionevolmente stabile ma strutturalmente fragile, perché le risoluzioni amministrative sono revocabili senza passaggio parlamentare.

Sul piano farmaceutico, infine, una riga sola: nessun medicinale a base di DMT è approvato da FDA o EMA, e non risultano designazioni EMA per alcuno dei programmi in corso, che si muovono tutti sull’asse statunitense.

9Domande frequenti

Il DMT è legale in Italia?

No, in nessuna forma. La N,N-dimetiltriptamina è in tabella I del DPR 309/90: non è un medicinale, non ha alcuna indicazione terapeutica autorizzata, non ha un codice ATC, e non esiste alcun contesto — terapeutico, religioso o di ricerca privata — in cui possa essere prescritta o assunta legalmente. C’è di più, ed è la parte che molti ignorano: con il Decreto del Ministero della Salute del 23 febbraio 2022, pubblicato in Gazzetta Ufficiale n. 61 del 14 marzo 2022, l’Italia ha inserito in tabella I anche le piante — Banisteriopsis caapi e Psychotria viridis — l’ayahuasca come estratto, macinato e polvere, e le sostanze armina e armalina. Fino ad allora valeva anche da noi il principio comune a Canada, Francia e Regno Unito per cui è illegale la molecola ma non la pianta che la contiene: da marzo 2022 anche le piante e il decotto sono illegali. È la posizione più restrittiva d’Europa. Importare semi, foglie o preparati, partecipare a cerimonie sul territorio italiano o detenere materiale vegetale che contenga questi alcaloidi ricade quindi nella disciplina sugli stupefacenti. Le esenzioni religiose esistenti in Brasile e negli Stati Uniti non hanno alcun equivalente nell’ordinamento italiano.

Perché il DMT funziona solo nell’ayahuasca e non da solo per bocca?

Perché il DMT ingerito viene demolito prima di raggiungere il circolo sistemico. Le monoamino-ossidasi A presenti nella parete intestinale e nel fegato lo deaminano trasformandolo in acido 3-indolacetico, che è inattivo. Non è una questione di dose: la letteratura tossicocinetica riporta assenza di effetti psicotropi fino a 13 mg/kg, cioè quasi un grammo per un adulto di settanta chili. La soluzione dell’ayahuasca sta nell’unire due piante con ruoli diversi. La Psychotria viridis porta il DMT, cioè il principio attivo. La Banisteriopsis caapi non contiene DMT affatto: contiene le β-carboline — armina, armalina e tetraidroarmina — che inibiscono la MAO-A e impediscono la degradazione presistemica, permettendo al DMT di raggiungere concentrazioni plasmatiche sufficienti a produrre effetti per quattro-sei ore. In termini farmacologici moderni è un booster farmacocinetico, lo stesso principio con cui il ritonavir viene aggiunto agli antiretrovirali. La differenza è che nel bacino amazzonico questo risultato è stato raggiunto empiricamente, senza conoscere gli enzimi, secoli prima che la farmacocinetica esistesse come disciplina.

È vero che il cervello produce DMT? È la «molecola dello spirito»?

Il DMT nel cervello dei mammiferi c’è davvero, e questo è un dato solido: uno studio pubblicato su Scientific Reports nel 2019 ha misurato il DMT extracellulare nella corteccia visiva del ratto a 0,05–1,8 nM, media 0,56 nM, contro circa 2 nM di serotonina negli stessi dialisati; conferme successive lo collocano intorno a 1 nM, contro 1–4 nM delle monoammine canoniche. Quello che non è dimostrato è che questo DMT svolga una funzione psicoattiva. Due dati lo rendono improbabile. Primo: quello stesso studio del 2019 ha confrontato ratti intatti e ratti a cui era stata asportata la pineale e non ha trovato alcuna differenza nei livelli corticali di DMT — la pineale non c’entra, e lo studio che i sostenitori del mito citano come prova è lo studio che li falsifica. Secondo: la serotonina ha affinità dieci volte superiore al DMT per il recettore 5-HT2A, e durante l’asfissia — la condizione invocata per le esperienze di pre-morte — aumenta di oltre venti volte contro le sei del DMT. A quelle concentrazioni relative i recettori sarebbero saturati di serotonina. Resta una domanda scientifica aperta e legittima. Non è una risposta.

Il DMT è pericoloso se prendo antidepressivi?

Sì, ed è il rischio più rilevante di tutta la scheda. Il problema non è il DMT in sé: sono le β-carboline della Banisteriopsis caapi, che sono inibitori delle monoamino-ossidasi A, e la tetraidroarmina, che è in più un inibitore del trasportatore della serotonina. In pratica l’ayahuasca contiene contemporaneamente un IMAO e un debole SSRI. La stessa inibizione enzimatica che rende attivo il decotto è ciò che lo rende pericoloso in chi assume serotoninergici: la combinazione con SSRI, SNRI, triptani, litio o levodopa può produrre accumulo sinaptico di serotonina e sindrome serotoninergica, descritta in letteratura come crisi potenzialmente fatale di ipertensione, febbre, delirio e rabdomiolisi. Il rischio va dimensionato con onestà: le β-carboline sono inibitori reversibili, nel ratto la sindrome compare a dosi trenta-cinquanta volte quelle umane tipiche, e gli studi osservazionali su praticanti in terapia con SSRI non hanno sollevato allarmi maggiori. Ma la raccomandazione non cambia, per una ragione concreta: la composizione dei decotti artigianali non è nota e chi beve non ha modo di sapere quanto IMAO stia assumendo. Su una variabile che non si può misurare non si fa gestione del rischio: si evita la combinazione.

Il DMT funziona contro la depressione? Che cosa dicono i trial?

Esiste un solo studio randomizzato di riferimento, ed è la fase 2a di SPL026 (DMT fumarato endovena), pubblicata su Nature Medicine il 16 febbraio 2026: 34 pazienti con depressione maggiore da moderata a severa randomizzati a 21,5 mg di DMT o placebo, con supporto psicoterapeutico. Sull’endpoint primario — variazione MADRS a due settimane — la differenza media è di −7,35 punti a favore del DMT (p = 0,023), che a una settimana sale a −10,75 punti, con remissione nel 44% contro il 13% del braccio di controllo. Nessun evento avverso serio. I limiti però sono seri, e in buona parte li dichiarano gli autori stessi: diciassette pazienti per braccio, e un intervallo di confidenza che va da −13,62 a −1,08 — cioè l’effetto vero potrebbe essere di quattordici punti MADRS, trasformativo, oppure di uno, clinicamente irrilevante. L’integrità del cieco e le aspettative dei partecipanti non sono state valutate, e una sostanza che in dieci secondi produce dissoluzione dell’io non è mascherabile. Il dato più importante da tenere presente è comunque un altro: quel programma è stato abbandonato dall’azienda contestualmente alla pubblicazione.

Quando sarà disponibile una terapia a base di DMT?

Non a breve, e a oggi la traiettoria è peggiorata, non migliorata. Nessun medicinale a base di DMT è approvato da FDA o EMA, e non risultano designazioni EMA per alcuno dei programmi in corso. Il fatto centrale, aggiornato ad agosto 2026, è che il programma di DMT endovenoso più avanzato al mondo — SPL026 — ha pubblicato su Nature Medicine ed è stato abbandonato contestualmente: non per fallimento di efficacia, l’endpoint primario era stato raggiunto, ma perché l’azienda ha spostato il portafoglio su altri candidati. Il DMT deuterato sopravvive solo come CYB004, arrivato in fase 2 nel disturbo d’ansia generalizzato. Il programma sull’ictus con DMT a dose sub-allucinogena è fermo a una fase 2a annunciata per una data ormai passata e mai registrata. Restano due studi accademici rilevanti: una fase 2 su DMT inalatorio in 140 pazienti in Brasile, in arruolamento da agosto 2026, e uno studio di Basilea su 112 pazienti che maschera l’esperienza psichedelica con il propofol. Il baricentro industriale si è nel frattempo spostato sul 5-MeO-DMT. Chiunque vi prospetti una disponibilità clinica a breve vi sta raccontando una tempistica che non esiste.

Quanto dura l’effetto del DMT e da cosa dipende?

Dipende interamente dalla via di somministrazione, e la differenza è enorme. Fumato o vaporizzato (dosi tipiche 40–50 mg) l’esordio arriva in 10–15 secondi, il picco a cinque minuti, e tutto si esaurisce nell’arco di pochi minuti. Per via endovenosa l’emivita è di 4,8–19,0 minuti, con concentrazione di picco raggiunta a meno di tre minuti e ritorno al basale entro mezz’ora. Per via intramuscolare (10–20 mg) l’esordio è a 5–10 minuti, il picco a 30 minuti e la durata di 3–5 ore. Per via orale come ayahuasca, cioè in presenza degli inibitori delle MAO, il Tmax è a 1,5–1,8 ore e la durata è di 4–6 ore. Un dettaglio che conferma il quadro: nell’ayahuasca le concentrazioni di picco di armalina e tetraidroarmina compaiono dopo che gli effetti si sono già manifestati, il che indica il DMT come principale costituente psicoattivo. Va segnalata infine una variabilità interindividuale molto ampia, verosimilmente legata a differenze nell’attività delle MAO sistemiche, al punto che una revisione sistematica del 2025 suggerisce un dosaggio personalizzato.