Psilocibina

1Struttura e dati: una molecola che non fa niente

La prima cosa da sapere sulla psilocibina è che non fa nulla. Sul recettore 5-HT_2A la sua affinità supera i 10.000 nM, cioè sta sotto la soglia di rilevanza farmacologica. È un profarmaco, e la conferma non è teorica: la molecola che si somministra è inerte e viene defosforilata a psilocina da fosfatasi alcaline gastriche ed esterasi aspecifiche di intestino e rene.

La parentela chimica chiarisce mezza scheda: si parte dalla DMT, si aggiunge un ossidrile in posizione 4 e si ottiene la psilocina; si fosforila quell’ossidrile e si ottiene la psilocibina. Nella tabella I italiana la voce ufficiale è «diidrogeno fosfato del 3-[2-(dimetilamino)etil]indol-4-olo», con una denominazione alternativa che è un fossile linguistico: indocibina, il nome commerciale con cui la Sandoz la vendeva agli psichiatri. La legge che la proibisce conserva, senza saperlo, il ricordo di quando era un farmaco.

2Storia: da farmaco a reato e ritorno

La storia moderna della psilocibina comincia con un banchiere. Nel 1957 R. Gordon Wasson, vicepresidente di J.P. Morgan e micologo per passione, pubblica su Life il resoconto di una veglia rituale con i funghi sacri in Messico: probabilmente l’articolo di rivista con le conseguenze farmacologiche più durature del Novecento. L’anno dopo, ai laboratori Sandoz di Basilea, Albert Hofmann — lo stesso chimico dell’LSD — isola i due principi attivi e li battezza psilocibina e psilocina. La Sandoz li mette in commercio come Indocybin per la ricerca psichiatrica: per qualche anno la psilocibina è, semplicemente, un farmaco.

Poi smette di essere un oggetto scientifico e diventa un simbolo culturale, la ricerca esce dalle università ed entra nella controcultura, e la reazione politica è proporzionata: la Convenzione ONU sulle sostanze psicotrope del 1971 la colloca fra le sostanze prive di uso terapeutico riconosciuto. Non è che gli studi dicessero che non funzionava: è che nessuno li stava più leggendo. La ricerca clinica si ferma per un quarto di secolo.

Il ritorno è lento, accademico e volutamente noioso, e comincia intorno al 2000 con studi su volontari sani e pazienti oncologici. La svolta istituzionale è del 23 ottobre 2018, quando la FDA concede a COMPASS Pathways la Breakthrough Therapy Designation per la depressione resistente; nel novembre 2019 ne arriva una seconda all’Usona Institute. Da lì la psilocibina non è più un tema da convegno: è una pipeline farmaceutica, con investitori e comunicati trimestrali. Il che, come vedremo, è un fatto ambivalente.

3Farmacodinamica: come funziona davvero

La psilocina è un agonista parziale ad alta efficacia del 5-HT_2A: sui dati funzionali il quadro è pulito, EC₅₀ fra 9,1 e 30 nM ed efficacia dell’86-95%. Sui dati di legame molto meno.

Un avvertimento prima di usarli: il K_i per il 5-HT_2A varia di oltre un ordine di grandezza fra le fonti — una revisione del 2023 riporta 49-107,2 nM, altre compilazioni citano da 6 a 340 nM. Chi vi mostra un solo numero come definitivo vi vende una precisione che non esiste. Quello che regge è il rank order, e basta a sorprendere: la psilocina lega meglio il 5-HT_2B e il 5-HT₇ che il recettore da cui dipende l’effetto psichedelico. Sul 5-HT_2B torneremo, perché lì si nasconde l’unico rischio d’organo documentabile della categoria. Quanto recettore serve occupare lo dice uno studio PET su otto volontari: con dosi orali fra 3 e 30 mg l’occupancy del 5-HT_2A arriva fino al 72%, e l’intensità soggettiva correla con l’occupancy e con i livelli plasmatici di psilocina.

Da qui il termine psicoplastogeno: agonismo 5-HT_2A, segnalazione su mTOR e BDNF/TrkB, aumento delle spine dendritiche in corteccia prefrontale. Modello dominante, ben documentato in vitro e nel roditore. Nell’uomo, meno: una meta-analisi del 2024 su 29 studi e 104 effect size non trova alcun aumento del BDNF ematico (SMD 0,024, p = 0,64; per la psilocibina 0,007, p = 0,97). Si può obiettare che il BDNF periferico sia un surrogato mediocre di ciò che accade in una spina dendritica corticale — è l’obiezione giusta. Ma allora smettiamo di citarlo come prova quando fa comodo: la plasticità resta un’ipotesi preclinica solida e una verifica umana mancante.

In clinica conta la distinzione fra effetto acuto — ore, coincidente con l’occupancy — ed effetto duraturo, settimane o mesi, quando di occupancy non ce n’è più. Si ipotizza una finestra di plasticità post-acuta, ed è su quell’ipotesi che poggia l’intera architettura dell’integrazione psicoterapeutica. Quel nesso causale, nell’uomo, non è dimostrato.

Da lì il dibattito più interessante del campo: l’esperienza soggettiva serve, o è un effetto collaterale spettacolare? Chi dice che non serva porta prove serie — il JRT, analogo dell’LSD ottenuto trasponendo due atomi, aumenta nel topo la densità delle spine del 46% e quella sinaptica del 18% senza comportamenti allucinogeno-simili, tanto da essere sviluppato per la schizofrenia. Chi dice il contrario ne porta altrettante: la correlazione fra punteggi di «esperienza mistica» ed esito clinico è robusta e replicata, e il blocco con ketanserina negli studi murini era incompleto. Una revisione del 2022 conclude che le prove sono inconclusive. Nel frattempo è stato pubblicato il protocollo di un trial su 68 pazienti resistenti in cui la psilocibina 25 mg viene preceduta da ketanserina 40 mg: l’obiettivo dichiarato è «ripulirla» dei suoi effetti psichedelici. Quando arriveranno i risultati, o legittimeranno un’intera industria di seduta assistita o la renderanno superflua.

4Farmacocinetica, ovvero perché costa così tanto

Il metabolismo procede su tre binari: l’attivazione per fosfatasi ed esterasi; una fase I minoritaria via monoaminossidasi e aldeide deidrogenasi; e una fase II che fa oltre l’80% del lavoro, con glucuronidazione via UGT1A10 intestinale e UGT1A9 epatica. Dettaglio dalle conseguenze pratiche notevoli: non si passa dal citocromo P450. È la differenza principale con l’LSD e riduce il rischio delle interazioni farmacocinetiche che in psichiatria facciamo ogni giorno con fluoxetina, paroxetina, bupropione. Il coinvolgimento della MAO, però, rende gli IMAO tutt’altro che irrilevanti.

Ma il numero che decide il destino commerciale di questa molecola non è una clearance: sono le quattro-sei ore di effetto. Una seduta significa una stanza dedicata, due operatori formati, un’intera giornata clinica per un paziente. Moltiplicate per la prevalenza della depressione resistente e capite perché mezzo settore stia correndo verso composti a durata ultrabreve — la mebufotenina inalatoria ha una mediana di undici minuti di esperienza psicoattiva, il suo analogo nasale dimette il paziente in novanta minuti. La farmacocinetica, qui, non è un capitolo tecnico: è il modello di business.

5Che cosa dicono davvero gli studi

Leggete la colonna delle differenze dall’alto in basso e avete la storia degli ultimi quattro anni. Dodici punti contro niacina, sei virgola sei contro una microdose, tre virgola sei e tre virgola otto quando gli studi diventano grandi e disegnati per un’agenzia regolatoria. L’effetto si è ridotto di tre volte. Non è uno scandalo, è la fisiologia dello sviluppo farmaceutico: la meta-analisi indipendente del 2025 su 9 RCT e 602 pazienti trova una superiorità moderata (Hedges’ g = 0,62) e un test di Egger significativo (p = 0,014), che vuol dire esattamente questo — più lo studio è piccolo, più l’effetto è grande. Nella stessa meta-analisi: qualità del reporting dei danni scarsa in sei studi su nove, e conflitti di interesse finanziari in quasi tutti.

Tre cose che il comunicato stampa non mette in prima riga. COMPASS ha definito la risposta clinica come riduzione MADRS ≥25% e non ≥50%, che è la convenzione negli studi sugli antidepressivi: con quella soglia risponde il 25% dei pazienti in COMP005 e il 39% in COMP006, e con la soglia standard non ce l’ha detto nessuno. I tassi di remissione delle due fasi 3 non sono mai stati divulgati. E nella fase 2b il 37% di risposta a tre settimane era già sceso al 20% a dodici. Va riconosciuto anche il contesto: 3,6 punti stanno nel range con cui è stata approvata l’esketamina, e il direttore medico dell’azienda lo ha detto senza giri di parole, definendo il risultato «buono ma non troppo incredibile — per quanto mi riguarda, una vittoria». Un analista finanziario aveva indicato circa 4,5 punti come soglia commerciale: il dato è sotto. Entrambe le letture sono legittime e il lettore ha diritto di conoscerle.

Il campo ci prova, con rater remoti in cieco, bracci a dose bassa attiva al posto del placebo inerte, comparatori attivi come la niacina. Nessuna soluzione è soddisfacente, e la più seria — un braccio a dose intermedia disegnato apposta per stimare l’unblinding — al momento esiste in un trial di fase 3 sull’LSD, non sulla psilocibina.

C’è poi la seconda domanda irrisolta, e riguarda proprio questa molecola: quanto dell’effetto è la psilocibina e quanto è il contesto? Nei protocolli il farmaco non viene consegnato e basta: c’è una preparazione, ci sono un terapeuta e un co-terapeuta per tutta la seduta, c’è l’integrazione nei giorni successivi. Se quel dispositivo è parte integrante del trattamento e non semplice supporto di sicurezza — l’EMA lo ha detto in termini netti — servirebbero disegni fattoriali che separino molecola e psicoterapia, con conseguenze sostanziali su che cosa sarebbe approvabile. Nessuno lo farà, perché richiederebbe di somministrare psilocibina senza supporto psicologico a persone gravemente depresse: l’esperimento che risolverebbe la domanda è difficilmente autorizzabile. Il confronto istruttivo arriva da fuori: il programma sull’LSD nell’ansia generalizzata è costruito con la sola somministrazione supervisionata, senza psicoterapia obbligatoria. Se quei risultati reggeranno, sarà la dimostrazione indiretta più forte che la molecola conta più della cornice.

Un dato di mondo reale, infine: uno studio prospettico dell’agosto 2026 ha seguito 346 partecipanti ai servizi regolamentati dell’Oregon, con ritenzione del 90% a tre mesi e il 91,5% che a un mese riteneva di aver tratto beneficio. Ma non c’è gruppo di controllo e i partecipanti erano più sani e più abbienti della popolazione generale: è un dato di fattibilità, non di efficacia.

6Chi la sta sviluppando

Se avete letto qualcosa su questo argomento prima del 2026, metà dei nomi che conoscete non esiste più: MindMed è diventata Definium Therapeutics, Cybin è diventata Helus Pharma, atai Life Sciences e Beckley Psytech si sono fuse in AtaiBeckley, Filament Health è controllata al 100% da Rhelion Life Sciences. Con i nomi sono cambiati i codici dei composti: CYB003 è HLP003, MM120 è DT120. Non è cosmesi, è posizionamento — un settore stanco di chiamarsi «psichedelico», che vuole essere letto come neuropsichiatria ordinaria.

Tre cose dice la tabella nel suo insieme. COMPASS è sola davanti, con un margine di anni. Il grosso dell’innovazione non riguarda la psilocibina ma molecole che fanno la stessa cosa in meno tempo. E ci sono più caselle vuote di quanto il settore ammetta: il readout di Helus sull’ansia generalizzata era atteso a inizio 2026 e a fine agosto non risulta comunicato, i risultati della fase 3 di Usona non sono pubblicati, di un programma di Beckley sulla psilocibina endovenosa non si trova più menzione. Nessuna di queste è prova di fallimento. Ma in un settore che comunica i successi e tace i silenzi, il silenzio è a sua volta un dato.

7Rischi, e non sono teorici

Sul piano tossicologico acuto l’indice terapeutico è enorme: dose terapeutica 15-30 mg, dose letale stimata circa cinquecento volte superiore. Non è lì il problema. Il problema è chi la assume, che cosa sta già prendendo, e per quanto tempo continua.

Gli eventi avversi acuti nei trial sono prevedibili — cefalea nel 43%, nausea nel 13-27% — ma la revisione che li ha aggregati su 44 articoli e 598 pazienti aggiunge una frase che conta più delle percentuali: in molti studi non sono stati valutati sistematicamente, e sono quindi probabilmente sottoriportati. Quando leggete «ben tollerata», ricordate che qui la tollerabilità è misurata male — e ricordate soprattutto su chi. I trial escludono sistematicamente anamnesi personale o familiare di psicosi, bipolare I, suicidalità severa, e arruolano una popolazione in cui in media il 50% ha già avuto esperienze psichedeliche. I dati rassicuranti vengono da persone selezionate per essere a basso rischio e in larga parte già esperte: non sono generalizzabili a chi verrebbe escluso dallo studio, che è esattamente la persona che si presenta in ambulatorio dopo aver letto un articolo entusiasta.

Sulla vulnerabilità psicotica una meta-analisi di 131 pubblicazioni riporta numeri bassi — 0,002% negli studi di popolazione, 0,2% nei trial non controllati, 0,6% negli RCT — ma quello 0,6% è misurato in una popolazione già selezionata. Cambiano la prospettiva il 3,8% di sintomi psicotici duraturi nei pazienti con schizofrenia e soprattutto il 13,1% di conversione a schizofrenia dopo un episodio psicotico indotto, su follow-up medio di dieci anni e mezzo. Gli stessi autori raccomandano un approccio conservativo. Sul disturbo bipolare il quadro è quasi vuoto: l’unico dato controllato riguarda il bipolare II — quindici pazienti, in aperto, nessuno switch maniacale — ed è un segnale di fattibilità, non un’autorizzazione a generalizzare. Sul bipolare I non esistono dati e resta una controindicazione.

La suicidalità va letta in due tempi. Una meta-analisi su 9 RCT e 593 pazienti trova una riduzione piccola ma significativa dell’ideazione suicidaria (SMD −0,24, p = 0,008) e nessun decesso in nessun trial. Contemporaneamente, nella fase 2b di COMPASS ideazione suicidaria e autolesionismo sono comparsi in tutti i bracci, con tre comportamenti suicidari nel braccio da 25 mg ad almeno un mese dalla somministrazione. Le due cose non si contraddicono: il rischio non sembra aumentare in modo sistematico, ma non scompare — e i pazienti con suicidalità severa al basale erano esclusi.

L’HPPD, la persistenza di alterazioni percettive dopo l’uso di allucinogeni, è stata caratterizzata nel 2026 su una rete sanitaria che copre circa 150 milioni di individui, con 25.778 casi diagnosticati e un profilo di comorbidità inatteso: depressione 29,2%, ansia 26,2%, dolore cronico 15,9%, cefalee 14,7%, fatica post-virale 12,3%, fibromialgia 6,7%. Gli autori avanzano l’ipotesi che l’HPPD appartenga al cluster delle sindromi somatiche funzionali più che essere un danno neurotossico diretto: ipotesi nuova, da presentare come tale. Sempre sul lungo periodo, uno studio su 608 persone ha trovato difficoltà persistenti oltre un anno in circa un terzo dei casi e oltre tre anni in un sesto — campione auto-selezionato, quindi con prevalenza quasi certamente sovrastimata, ma è la migliore descrizione di un fenomeno che i trial, per costruzione, non intercettano.

Sulle interazioni, la più importante è una sola. Gli IMAO potenziano l’effetto riducendo la degradazione della psilocina; SSRI e SNRI tendono ad attenuarlo per downregulation dei 5-HT_2A e sono considerati generalmente sicuri, con la sindrome serotoninergica che qui resta un timore teorico senza prove solide; gli antipsicotici bloccano l’esperienza e le benzodiazepine gestiscono l’ansia acuta in seduta. Poi c’è il litio. In un’analisi di 96 report di esperienza, 29 dei 62 casi di co-somministrazione con litio (46,8%) erano convulsioni, con il 39% che ha richiesto trattamento d’emergenza; con la lamotrigina, per confronto interno, zero convulsioni su 34 casi. Va detto con precisione che cosa sono quei dati — report online autoriferiti, non una casistica prospettica: c’è bias verso gli eventi drammatici e non esiste un denominatore, quindi il 46,8% non è un tasso di incidenza. Ma la direzione del segnale è coerente e basta a giustificare la conclusione degli autori: il litio è una controindicazione.

8Stato regolatorio: dove siamo in Italia e nel mondo

Cominciamo da qui, perché è la sola parte che riguarda direttamente chi legge da questo paese. In Italia psilocibina e psilocina sono in tabella I del DPR 309/90. L’ultimo aggiornamento tabellare, il decreto ministeriale dell’8 maggio 2025, ha inserito dieci nuove sostanze psicoattive — nitazeni, cannabinoidi sintetici, catinoni — e non ha toccato nulla che riguardi gli psichedelici classici. Non esiste un percorso di accesso terapeutico, compassionevole o sperimentale su larga scala, e non risultano trial registrativi italiani. Se qualcuno vi propone una «terapia con psilocibina» in Italia, vi sta proponendo un reato.

Negli Stati Uniti il 18 aprile 2026 è stato firmato un Executive Order presidenziale sui trattamenti per la malattia mentale grave: voucher prioritari nazionali ai farmaci psichedelici già titolari di Breakthrough Therapy, un percorso di accesso Right to Try a psichedelici sperimentali, 50 milioni di dollari via ARPA-H, collaborazione fra HHS, FDA e Veterans Affairs, e direttiva all’Attorney General di avviare la revisione per il rescheduling dei prodotti che completino con successo la fase 3. Sei giorni dopo sono stati concessi i primi tre voucher: COMPASS, Usona e un programma sul metilone nel PTSD.

In Unione Europea non esiste alcuna autorizzazione né alcuna domanda depositata; dal workshop EMA dell’aprile 2024 è emersa una posizione prevedibile — si applica il quadro ordinario, con quattro preoccupazioni esplicite: functional unblinding, componente psicoterapica, durabilità, sicurezza. Il fatto europeo più rilevante, e poco noto in Italia, è però un altro: il 31 luglio 2025 il BfArM tedesco ha autorizzato il primo programma di uso compassionevole dell’Unione, con psilocibina naturale standardizzata per adulti resistenti non arruolabili in un trial, in due centri fra Mannheim e Berlino, per circa cinquanta pazienti nel primo anno, e con l’eleggibilità decisa dallo psichiatra curante e non dall’autorità regolatoria.

Fuori dall’Europa, l’Australia è dal 1° luglio 2023 l’unica giurisdizione con una vera prescrizione medica: psilocibina in Schedule 8 per la sola depressione resistente, prescrivibile da psichiatri autorizzati. Nel maggio 2026 il quadro è stato ampliato — il secondo operatore in sala non deve più essere psichiatra, la seduta può svolgersi in qualunque ambiente medicalmente supervisionato, oltre 750 clinici hanno completato la certificazione — e dopo più di due anni non risultano eventi avversi gravi riportati. Negli Stati Uniti esistono poi i modelli statali non medici, da non confondere con la prescrizione: in Oregon oltre 20.000 persone hanno usato i servizi legali di psilocibina con facilitatori, e il Colorado dal giugno 2026 può estendere il programma a DMT, ibogaina e mescalina. In Svizzera esiste dal 2014 un programma di uso medico limitato per LSD, psilocibina e MDMA: i numeri di quel programma non sono stati verificati per questa scheda e quindi non li riportiamo.

9Domande frequenti

Che cos’è la psilocibina e come funziona?

È una triptamina sostituita (4-fosforilossi-N,N-dimetiltriptamina, C12H17N2O4P, 284,25 g/mol) contenuta nei funghi del genere Psilocybe. La cosa più importante da sapere è che la psilocibina in sé è farmacologicamente inerte: la sua affinità per il recettore 5-HT2A supera i 10.000 nM, cioè sta sotto la soglia di rilevanza. È un profarmaco: viene defosforilata a psilocina da fosfatasi alcaline gastriche ed esterasi di intestino e rene, ed è la psilocina a fare tutto il lavoro, come agonista parziale ad alta efficacia del 5-HT2A. Uno studio PET ha mostrato che con dosi orali fra 3 e 30 mg l’occupancy di quel recettore arriva fino al 72%, e che l’intensità dell’esperienza correla con l’occupancy. L’effetto acuto dura 4-6 ore; l’effetto clinico duraturo, settimane o mesi dopo, viene attribuito a una finestra di plasticità sinaptica post-acuta — un’ipotesi ben documentata nel roditore ma non dimostrata nell’uomo. Va detto anche che la narrativa divulgativa sull’aumento del BDNF non regge: una meta-analisi del 2024 su 29 studi non trova alcun aumento del BDNF ematico dopo psichedelici.

La psilocibina è legale in Italia?

No, in nessuna forma e in nessun contesto. Psilocibina e psilocina sono iscritte nominativamente nella Tabella I del DPR 309/90, cioè fra le sostanze stupefacenti considerate prive di uso terapeutico riconosciuto. Non sono medicinali, non hanno un Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, non hanno alcuna indicazione terapeutica autorizzata e non esiste un codice ATC. L’ultimo aggiornamento delle tabelle, il decreto ministeriale dell’8 maggio 2025, ha inserito dieci nuove sostanze psicoattive — nitazeni, cannabinoidi sintetici, catinoni — e non ha modificato nulla che riguardi gli psichedelici classici. Non esiste in Italia alcun programma di uso compassionevole, nessun percorso di accesso allargato e non risultano trial registrativi italiani in corso. Detto in modo inequivocabile: non esiste alcun contesto in cui la psilocibina possa essere prescritta, dispensata o assunta legalmente in Italia, nemmeno con diagnosi psichiatrica e nemmeno sotto controllo medico. Chi propone «terapie con psilocibina», ritiri o percorsi assistiti sul territorio italiano sta proponendo una condotta penalmente rilevante, oltre che clinicamente non controllata. Anche i funghi che la contengono ricadono nella stessa disciplina.

Quando sarà disponibile come farmaco?

Non in Italia a breve, e la risposta onesta è che nessuno può dare una data. Il programma più avanzato al mondo è quello di COMPASS Pathways con COMP360: due studi di fase 3 hanno raggiunto l’endpoint primario (giugno 2025 e febbraio 2026) e la domanda di registrazione è in rolling review presso la FDA, con completamento atteso nel quarto trimestre del 2026 e lancio commerciale statunitense previsto, dall’azienda, per il primo semestre 2027. Sono previsioni aziendali, non impegni regolatori: non esiste ancora una data di decisione FDA, e la psilocibina resta Schedule I negli Stati Uniti. L’Executive Order presidenziale del 18 aprile 2026 ha accelerato le procedure ma non ha riclassificato nulla. In Europa non è stata depositata alcuna domanda di autorizzazione all’immissione in commercio: dopo l’eventuale approvazione americana servirebbe una procedura europea autonoma, e poi la negoziazione italiana di prezzo e rimborso. Realisticamente si parla di anni. L’unico accesso extra-trial oggi esistente in Europa è il programma compassionevole tedesco autorizzato dal BfArM il 31 luglio 2025, limitato a due centri e a circa cinquanta pazienti nel primo anno.

Funziona davvero contro la depressione? Che cosa dicono i trial?

Funziona, ma meno di quanto si è raccontato per anni — e il modo in cui il dato è cambiato è la parte istruttiva. In fase 2 la psilocibina aveva prodotto −12,3 punti MADRS contro niacina (studio Usona pubblicato su JAMA nel 2023) e −6,6 punti contro una dose da 1 mg (fase 2b COMPASS, NEJM 2022). Nelle due fasi 3 la differenza è scesa a −3,6 e −3,8 punti: l’effetto si è ridotto di circa tre volte man mano che gli studi diventavano più grandi e più rigorosi. È il comportamento tipico dello sviluppo farmaceutico, confermato dalla meta-analisi indipendente del 2025 (9 RCT, 602 pazienti), che trova una superiorità moderata sui controlli (Hedges’ g = 0,62) e un test di Egger significativo: più lo studio è piccolo, più l’effetto appare grande. Vanno aggiunte tre precisazioni: COMPASS ha definito la risposta come riduzione MADRS ≥25% invece del ≥50% convenzionale; i tassi di remissione delle due fasi 3 non sono mai stati divulgati; e ad agosto 2026 nessuno dei due studi è stato pubblicato in una rivista peer-reviewed. Per confronto, lo studio contro escitalopram del 2021 non aveva raggiunto la significatività sull’endpoint primario.

Il microdosing di psilocibina funziona?

I dati controllati dicono di no, o meglio: dicono che i benefici riferiti non si distinguono da quelli del placebo. Lo studio più citato — 191 partecipanti, disegno self-blinding, dieci settimane — ha trovato miglioramenti di benessere, mindfulness e soddisfazione di vita nel gruppo microdose rispetto al basale, ma nessuna differenza significativa fra i gruppi né a cinque né a nove settimane: il gruppo placebo migliorava allo stesso modo. Le prestazioni cognitive, che sono meno sensibili all’aspettativa, non mostravano alcuna differenza. Nello stesso lavoro i partecipanti indovinavano quale capsula avevano preso nel 72% dei casi, e i punteggi variavano a seconda di ciò che credevano di aver assunto in 21 confronti su 22. Conclusione degli autori: i benefici aneddotici del microdosing sono spiegabili con l’effetto placebo. Una revisione del 2024 obietta che gli esperimenti indipendenti sono pochissimi — dieci, da sei laboratori, di cui solo due sulla psilocibina — e che le dosi studiate potrebbero essere troppo basse. C’è però un rischio che quasi nessuno considera: la psilocina lega il recettore 5-HT2B con affinità maggiore di farmaci ritirati dal mercato per valvulopatia. Il microdosing cronico è la pratica con il peggior rapporto fra beneficio dimostrato e rischio plausibile.

Quali sono i rischi, e chi non deve assumerla?

Sul piano tossicologico acuto l’indice terapeutico è ampio, ma i rischi veri sono altrove. Il primo è la vulnerabilità psicotica: l’incidenza di psicosi indotta negli RCT è dello 0,6%, ma misurata in popolazioni selezionate per basso rischio, e dopo un episodio psicotico indotto da psichedelici si osserva un 13,1% di conversione a schizofrenia su follow-up medio di dieci anni. Anamnesi personale o familiare di psicosi è criterio di esclusione in tutti i trial. Sul disturbo bipolare I non esistono dati e resta una controindicazione; per il bipolare II l’unico studio controllato ha arruolato quindici pazienti in aperto. Il secondo rischio è farmacologico: il litio è una controindicazione — in un’analisi di report di co-somministrazione, il 46,8% dei casi con litio riguardava convulsioni, contro zero casi su 34 con lamotrigina; sono dati autoriferiti e non un tasso di incidenza, ma la direzione del segnale è netta. Il terzo è la HPPD, la persistenza di alterazioni percettive, documentata su oltre 25.000 casi in una rete sanitaria internazionale. Infine, con l’uso ripetuto e prolungato, il rischio teorico ma fisiopatologicamente plausibile di valvulopatia da agonismo 5-HT2B.

Serve la psicoterapia insieme alla psilocibina, o basta la molecola?

È la domanda più importante rimasta senza risposta, e non per pigrizia dei ricercatori. In tutti i protocolli registrativi la psilocibina non viene semplicemente somministrata: c’è una fase di preparazione, ci sono un terapeuta e un co-terapeuta presenti per l’intera seduta di 6-8 ore, e c’è un lavoro di integrazione nei giorni successivi. Se quel dispositivo è parte integrante del trattamento e non solo un presidio di sicurezza, l’EMA ha osservato che servirebbero disegni fattoriali per separare il contributo della molecola da quello della relazione terapeutica — con conseguenze sostanziali su che cosa sarebbe esattamente approvabile e su quanto costerebbe. Nessuno ha condotto quello studio, e probabilmente nessuno lo condurrà: richiederebbe di somministrare una dose psichedelica a persone gravemente depresse senza alcun supporto psicologico, il che pone un problema etico difficilmente superabile. La domanda resta quindi aperta per ragioni pratiche, non per disinteresse. Un indizio indiretto arriva da un’altra molecola: il programma di fase 3 sull’LSD nel disturbo d’ansia generalizzato è stato costruito senza psicoterapia obbligatoria, con la sola somministrazione supervisionata, e ha prodotto risultati positivi. Se reggeranno, sarà la prova indiretta più forte che la molecola pesa più della cornice.