Metilone

1Struttura e dati: un ossigeno di differenza

Il metilone — chiamato anche bk-MDMA, 3,4-metilendiossi-N-metilcatinone o MDMC, e sviluppato con la sigla TSND-201 — è l’analogo β-cheto dell’MDMA. La differenza fra le due molecole è un solo atomo di ossigeno: il gruppo metilenico in posizione β, adiacente all’anello aromatico, diventa un gruppo chetonico. In formula sono +O e −2H, quattordici dalton di scarto. Nulla, all’apparenza.

Quel chetone, però, non è decorativo. Riduce la lipofilia della molecola, e quindi la sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica: nell’uomo il metilone risulta di conseguenza circa metà potente dell’MDMA. Abbatte l’affinità per i recettori 5-HT₂. Sposta il profilo sui trasportatori. E accorcia la durata d’azione. Quattro conseguenze da un ossigeno — ed è esattamente su queste quattro conseguenze che è stato costruito un programma di sviluppo clinico.

Come l’MDMA, anche il metilone ha un centro chirale e quindi due enantiomeri; il composto studiato in clinica è il racemo.

2Da sale da bagno a Breakthrough Therapy

Per tutti gli anni Duemila e fino al 2011 il metilone è stato una delle molecole di punta del mercato delle new psychoactive substances: venduto come «bath salt» e come «legal high», spesso esplicitamente come sostituto legale dell’MDMA, in confezioni che dichiaravano di non essere destinate al consumo umano — la finzione giuridica su cui ha prosperato un intero settore.

La finzione è finita il 21 ottobre 2011, quando la DEA ha collocato il metilone in Schedule I in via temporanea, e definitivamente il 12 aprile 2013, con la collocazione permanente di «3,4-metilendiossi-N-metilcatinone (metilone), inclusi i suoi sali, isomeri e sali di isomeri». Per un decennio, insomma, il metilone è stato il tipo di sostanza che si cita come esempio negativo: nessuna storia terapeutica, nessuna tradizione, nessuna letteratura clinica. Solo un prodotto di sostituzione nato dal proibizionismo.

Poi Transcend Therapeutics ha ripreso la molecola come candidato per il disturbo da stress post-traumatico con la sigla TSND-201. Il 10 luglio 2025 la FDA le ha concesso la Breakthrough Therapy Designation; nel settembre 2025 si è tenuto il meeting sul disegno della fase 3; il 27 marzo 2026 Otsuka Pharmaceutical ha annunciato l’acquisizione dell’azienda. In poco più di dieci anni la stessa molecola è passata dallo scaffale di uno smart shop al portafoglio di una multinazionale farmaceutica. Vale la pena fermarsi un secondo, perché dice qualcosa su quanto giudichiamo le molecole in base a dove le troviamo e non a che cosa fanno.

3Farmacodinamica: che cosa cambia davvero quell’ossigeno

Il metilone appartiene alla stessa famiglia funzionale dell’MDMA: è un rilasciante di monoamine, non un agonista recettoriale. Entra nel neurone come falso substrato dei trasportatori e induce il rilascio di serotonina, noradrenalina e dopamina. Fin qui, la stessa storia. È quando si guardano i numeri che il quadro si complica — e in una direzione che vale la pena raccontare per intero, perché non coincide con la narrativa aziendale.

Leggete la riga del SERT. In vitro il metilone è circa undici volte meno potente dell’MDMA sul trasportatore della serotonina, e il suo rapporto DAT/SERT è quaranta volte più alto. Detto in italiano: rispetto all’MDMA il metilone è meno serotoninergico e relativamente più dopaminergico e noradrenergico. Che è, più o meno, l’opposto di ciò che ci si aspetterebbe da un composto presentato come alternativa più pulita sul piano serotoninergico.

C’è però una differenza recettoriale che è reale e che conta molto: il metilone non ha attività diretta apprezzabile sui recettori 5-HT₂. L’affinità per il 5-HT_2A è oltre 13 μM, cioè fuori dall’intervallo delle concentrazioni raggiungibili. Questo ha due conseguenze pratiche. La prima è che non ci sono allucinazioni, e negli studi clinici non ne sono state osservate: la seduta con metilone non è un’esperienza psichedelica. La seconda riguarda il 5-HT_2B, il recettore la cui attivazione cronica produce la valvulopatia da fenfluramina e che rappresenta il principale argomento contro la somministrazione ripetuta di MDMA. Un composto che non lo tocca ha, almeno in teoria, un profilo più difendibile per protocolli a dosi multiple — in teoria, perché una dimostrazione clinica di questo vantaggio, ad oggi, non esiste.

Il razionale con cui l’azienda definisce il metilone un «neuroplastogeno» poggia su dati preclinici pubblicati su Neuropsychopharmacology nel 2026. In coltura il metilone stimola l’outgrowth neuritico in neuroni corticali; l’effetto sulla ramificazione viene bloccato da inibitori dei trasportatori monoaminergici — reboxetina, escitalopram, JHW-007 — mentre l’effetto sulla lunghezza dei neuriti è mediato da TrkB e mTOR, la stessa via neurotrofica su cui lavora la ketamina. Nell’animale il metilone migliora l’estinzione della paura in modo rapido e duraturo, e la reboxetina blocca l’effetto: l’attività sul trasportatore della noradrenalina è necessaria. È un meccanismo coerente con un effetto che dura oltre la giornata della somministrazione, ma resta preclinico: nell’uomo la distinzione fra effetto acuto ed effetto duraturo la documentano gli esiti clinici, non la biologia.

4Farmacocinetica: più rapido, più corto

Duecento milligrammi di metilone producono effetti soggettivi paragonabili a cento di MDMA: potenza circa dimezzata, come la lipofilia ridotta faceva prevedere. Qualitativamente gli effetti sono sovrapponibili — stimolazione, euforia, benessere, empatia — ma la cinetica temporale è diversa: arriva prima e se ne va prima.

Sembra un dettaglio da farmacologi. È invece il dato che più di ogni altro spiega dove è arrivato questo programma clinico. Una seduta di tre-cinque ore, senza alterazioni percettive maggiori e senza psicoterapia strutturata, è un’unità di trattamento che un sistema sanitario può realmente erogare. Le quattro-sei ore dell’MDMA, moltiplicate per due operatori e sommate a preparazione e integrazione, sono la ragione per cui in Australia — l’unico Paese dove l’MDMA si prescrive davvero — in oltre due anni sono state trattate poche decine di persone.

5Che cosa dicono davvero gli studi

Lo studio che ha cambiato la traiettoria del programma è la parte B di IMPACT-1 (NCT05741710), pubblicata su JAMA Psychiatry nel 2026. Fase 2, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto fra il 29 novembre 2023 e il 19 febbraio 2025 su sedici centri fra Stati Uniti, Regno Unito e Irlanda. Adulti fra 18 e 65 anni con PTSD da almeno sei mesi e CAPS-5 di almeno 35, cioè forme gravi, molti dei quali con precedenti trattamenti falliti.

Il disegno merita attenzione: randomizzazione 1:1, quattro sessioni settimanali di somministrazione orale — 150 mg seguiti da 100 mg — o placebo, senza alcuna psicoterapia somministrata, con monitoraggio non direttivo e sei settimane di follow-up dopo l’ultima dose. Sessantacinque partecipanti, età media 43,7 anni, sessanta per cento donne.

Il dato più interessante non è il primario: è la riga del giorno 10. Otto punti di CAPS-5 di differenza dopo due sole somministrazioni, mantenuti a due mesi. Un’azione rapida e stabile, ottenuta senza psicoterapia, in pazienti gravi. Se il dato regge, è clinicamente notevole.

Ora le critiche, che sono cinque e vanno prese sul serio tutte.

Va detto anche il rovescio: questo studio ha fatto una cosa che il programma sull’MDMA non aveva fatto, cioè isolare la molecola dalla terapia. È metodologicamente più pulito. Quanto all’efficacia, i due programmi non sono confrontabili — popolazioni, disegni ed endpoint temporali sono diversi, e chiunque metta i numeri di IMPACT-1 accanto a quelli di MAPP2 in una tabella «vincitore contro perdente» sta facendo un’operazione che i dati non consentono.

6Chi lo sta sviluppando

Qui il panorama è insolitamente semplice: c’è un’azienda sola, e ora ha alle spalle una multinazionale.

EMPOWER-1 è lo studio che deciderà tutto, ed è disegnato bene: randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con mascheramento quadruplo — partecipante, curante, sperimentatore e valutatore degli esiti — e tre bracci, due livelli di dose e placebo. L’endpoint primario è la variazione della CAPS-5 fino a dodici settimane. Il completamento primario è stimato per dicembre 2027: qualunque cosa si legga in giro, prima di allora non ci saranno risposte.

Sul piano industriale l’operazione vale 1,225 miliardi di dollari: 700 milioni immediati più fino a 525 legati a traguardi. Otsuka aveva già acquisito Mindset Pharma nel 2023 ed è oggi l’attore farmaceutico più esposto nel settore. Ma il dato che dice di più è un altro: il capitale grande non è andato sull’MDMA, che ha anni di dati clinici e un movimento alle spalle, bensì su un suo analogo con molti meno dati e nessuna storia culturale. Il mercato ha comprato la dimostrabilità, non la molecola.

7Rischi, e non sono teorici

Cominciamo dai dati veri, quelli dei trial. Negli studi clinici gli eventi avversi più frequenti con il metilone sono stati cefalea, riduzione dell’appetito, nausea, capogiro, aumento della pressione arteriosa, secchezza delle fauci e insonnia: per lo più transitori, risolti in giornata. Nessuna allucinazione. Nessuna interruzione del trattamento per eventi avversi. Un evento avverso serio — una crisi convulsiva — è stato giudicato non correlato al farmaco. Su una popolazione di questa dimensione, è un profilo di tollerabilità favorevole. Su una popolazione di questa dimensione, è anche un profilo che non permette di escludere eventi rari.

Sul piano recettoriale, l’assenza di attività diretta sui 5-HT₂ rende meccanicisticamente implausibile la valvulopatia da agonismo 5-HT_2B che rappresenta il principale argomento contro la somministrazione ripetuta di MDMA. È un vantaggio reale sul piano del razionale, ed è probabilmente uno dei motivi per cui un protocollo a quattro dosi settimanali è stato ritenuto proponibile. Ma va detto con precisione che cos’è: un argomento meccanicistico, fondato su dati di legame recettoriale, non una dimostrazione clinica di sicurezza a lungo termine. Quella non esiste ancora.

Un’osservazione di onestà intellettuale, perché è il genere di cosa che le schede tendono a nascondere. Nelle fonti su cui è costruita questa scheda non ho trovato dati specifici sul metilone per tre capitoli che sull’MDMA sono ampiamente documentati: la neurotossicità serotoninergica, l’ipertermia e l’iponatriemia da rilascio di vasopressina e polidipsia. Sono i tre meccanismi che rendono pericoloso l’uso ricreazionale dell’MDMA, e l’assenza di dati non equivale ad assenza di rischio: significa che su questi punti, per il metilone, non so rispondere. Considerato che parliamo di una molecola che per un decennio è circolata come sale da bagno, la prudenza è la posizione ragionevole.

Lo stesso vale per le interazioni farmacologiche. Essendo un rilasciante di monoamine come l’MDMA, ci si attende che l’associazione con un IMAO sia pericolosa e che gli inibitori del reuptake ne attenuino gli effetti bloccandone la porta d’ingresso — attesa rafforzata dal dato preclinico secondo cui escitalopram e reboxetina bloccano gli effetti neuroplastici del composto. Ma questa è un’estrapolazione meccanicistica dalla classe, non un dato clinico sul metilone: uno studio di interazione dedicato, nelle fonti di questa scheda, non c’è.

8Stato regolatorio: dove siamo in Italia e nel mondo

In Italia il metilone non è un medicinale e non lo è mai stato. I catinoni sintetici sono annotati nella Tabella I delle sostanze stupefacenti del DPR 309/90, e il metilone è un catinone sintetico: non ha alcuna indicazione terapeutica autorizzata, non esiste un Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, non è prescrivibile in alcuna forma e non esiste alcun percorso di accesso. Una precisazione doverosa, e la faccio perché su questo sito i dettagli si dichiarano: la data esatta dell’inserimento del metilone nelle tabelle italiane non l’ho potuta verificare nelle fonti consultate. Le tabelle sono soggette ad aggiornamento periodico — l’ultimo censito è il decreto ministeriale dell’8 maggio 2025 — e chi ha bisogno del riferimento normativo puntuale deve consultare il testo coordinato aggiornato. Che il metilone sia sostanza stupefacente in Italia, in ogni caso, non è in discussione.

Negli Stati Uniti il metilone è in Schedule I in via permanente dal 12 aprile 2013. Questo è il punto che confonde più spesso i lettori, e va chiarito: una sostanza in Schedule I può essere studiata in trial clinici autorizzati, e la Breakthrough Therapy Designation non ne modifica la collocazione. Le due cose convivono senza contraddizione — sono binari diversi. Un’eventuale riclassificazione sarebbe una conseguenza dell’approvazione, non un suo presupposto.

Sullo sfondo si muovono due atti statunitensi che cambiano il clima del settore: la guidance finale della FDA del 14 luglio 2026 sugli studi clinici con psichedelici, che affronta esplicitamente l’unblinding funzionale, il ruolo della psicoterapia concomitante e gli standard di raccolta degli eventi avversi, e un ordine esecutivo del 18 aprile 2026 che inquadra questa classe di sostanze come iniziativa di salute mentale con i veterani come popolazione primaria. Nessuno dei due modifica i requisiti statutari di sicurezza ed efficacia.

In Europa non risulta alcuna procedura di autorizzazione all’immissione in commercio in corso, e va detto per quello che significa concretamente: anche nell’ipotesi favorevole in cui EMPOWER-1 dia risultati positivi nel dicembre 2027 e la FDA approvi, l’arrivo in Italia richiederebbe un percorso europeo che oggi non è nemmeno cominciato. Anni, non mesi, e con un esito tutt’altro che garantito. Nel frattempo l’unica cosa vera che si può dire del metilone è che è la sostanza da tenere d’occhio in questo settore — e che chi la cerca fuori da un protocollo di ricerca sta comprando un catinone sintetico di provenienza ignota, cioè esattamente la cosa da cui questa storia era partita.

9Domande frequenti

Il metilone è legale in Italia?

No. Il metilone è un catinone sintetico, e i catinoni sintetici sono annotati nella Tabella I delle sostanze stupefacenti del DPR 309/90. In Italia non è un medicinale: non ha alcuna indicazione terapeutica autorizzata, non esiste un Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, non è prescrivibile in nessuna forma e non esiste alcun percorso di accesso compassionevole. Detenerlo, cederlo o assumerlo resta illegale a prescindere dallo scopo dichiarato, e l'esistenza di studi clinici all'estero non modifica questo quadro. Una precisazione di trasparenza: la data esatta dell'inserimento del metilone nelle tabelle italiane non è stata verificata nelle fonti utilizzate per questa scheda; le tabelle sono soggette ad aggiornamento periodico — l'ultimo censito è il decreto ministeriale dell'8 maggio 2025 — e chi ha bisogno del riferimento normativo puntuale deve consultare il testo coordinato aggiornato. Che si tratti di sostanza stupefacente, però, non è in discussione. Negli Stati Uniti il metilone è in Schedule I in via permanente dal 12 aprile 2013: una collocazione che non impedisce la sperimentazione clinica autorizzata, ma che resta invariata anche dopo la designazione Breakthrough Therapy.

Quando sarà disponibile il metilone come farmaco per il PTSD?

Non prima della fine del decennio, e solo se lo studio in corso darà risultati positivi. Il programma è oggi il più avanzato del settore: EMPOWER-1 (NCT07456696) è uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e a mascheramento quadruplo, con tre bracci — due livelli di dose e placebo — su 300 partecipanti, in arruolamento da aprile 2026. L'endpoint primario è la variazione della scala CAPS-5 fino a dodici settimane, e il completamento primario è stimato per dicembre 2027. Prima di quella data non esisteranno risposte: qualunque previsione più ottimistica va oltre la documentazione disponibile. Anche in caso di esito positivo, seguirebbe la presentazione della domanda alla FDA e la sua revisione, che richiedono tempo e non hanno esito garantito. Per l'Italia il percorso è più lungo ancora: non risulta in corso alcuna procedura europea di autorizzazione all'immissione in commercio, e un'eventuale approvazione statunitense non produce effetti automatici da noi. Parliamo di anni, non di mesi. Nel frattempo il metilone non è una terapia disponibile e non lo diventerà per il fatto che se ne parli.

Che cos'è il metilone e in che cosa differisce dall'MDMA?

Il metilone — chiamato anche bk-MDMA o 3,4-metilendiossi-N-metilcatinone, e sviluppato con la sigla TSND-201 — è l'analogo β-cheto dell'MDMA. La differenza chimica è un solo atomo di ossigeno: il gruppo metilenico in posizione β diventa un gruppo chetonico, il che sposta la molecola dalla classe delle fenetilammine a quella dei catinoni sostituiti. Quattordici dalton di scarto che però cambiano quattro cose. Primo: riducono la lipofilia e quindi il passaggio della barriera ematoencefalica, per cui nell'uomo il metilone è circa metà potente dell'MDMA (200 mg producono effetti paragonabili a 100 mg di MDMA). Secondo: abbattono l'affinità per i recettori 5-HT2, che diventa trascurabile. Terzo: spostano il profilo sui trasportatori — in vitro il metilone è circa undici volte meno potente dell'MDMA sul trasportatore della serotonina, con un rapporto DAT/SERT quaranta volte più alto. Quarto: accorciano la durata d'azione, con effetti che compaiono in 15-60 minuti, raggiungono il picco intorno ai 45 minuti e si esauriscono in 3-5 ore. Gli effetti soggettivi restano qualitativamente sovrapponibili a quelli dell'MDMA.

Il metilone funziona davvero per il disturbo da stress post-traumatico?

I dati disponibili sono di fase 2 e sono incoraggianti, ma non sono conclusivi. Lo studio IMPACT-1, pubblicato su JAMA Psychiatry nel 2026, ha arruolato 65 adulti con PTSD grave (CAPS-5 di almeno 35) in sedici centri fra Stati Uniti, Regno Unito e Irlanda, randomizzati a quattro somministrazioni orali settimanali di metilone o placebo, senza alcuna psicoterapia strutturata. Al giorno 64 la riduzione della CAPS-5 è stata di 23,28 punti contro 13,64 del placebo, con una differenza di 9,64 punti (p = 0,011); la perdita della diagnosi di PTSD è stata del 60,7% contro il 30,8% e la remissione del 32,1% contro l'11,5%. Il dato più notevole arriva prima: al giorno 10, dopo due sole somministrazioni, la differenza era già di 8 punti. Le riserve però esistono e sono serie: gli intervalli di confidenza sono al 90% e non al 95%, il campione è piccolo, 64 giorni di osservazione non rispondono alla domanda sulla durabilità — proprio il punto su cui la FDA ha respinto l'MDMA — e la pubblicazione non riporta una valutazione formale dell'integrità del cieco.

Perché il metilone è più avanti dell'MDMA nella corsa all'approvazione?

Perché il suo programma clinico ha eliminato le tre variabili che hanno affondato la domanda di registrazione dell'MDMA, respinta dalla FDA il 9 agosto 2024. Primo: niente psicoterapia nel protocollo. Nello studio sul metilone le sedute sono monitorate da professionisti della salute mentale con approccio non direttivo, e questo elimina dal dossier una componente che la FDA, istituzionalmente, non può approvare — oltre a rendere il trattamento scalabile. Secondo: niente allucinazioni. Il metilone non ha attività diretta apprezzabile sui recettori 5-HT2A e negli studi non sono state osservate alterazioni percettive maggiori, il che rende il doppio cieco più difendibile: la rottura del cieco è stata la critica centrale al programma sull'MDMA. Terzo: niente attività sui recettori 5-HT2, quindi un profilo di sicurezza più semplice da argomentare, in particolare rispetto al rischio di valvulopatia da agonismo 5-HT2B. Nessuna di queste tre cose rende il metilone più efficace dell'MDMA. Tutte e tre lo rendono più dimostrabile. È un caso da manuale del fatto che il disegno dello studio, più della molecola, decide il destino di un farmaco candidato.

Il metilone è più sicuro dell'MDMA?

Non è dimostrato, e almeno un dato va nella direzione opposta. Negli studi clinici la tollerabilità è stata buona: gli eventi avversi più frequenti sono stati cefalea, riduzione dell'appetito, nausea, capogiro, aumento della pressione arteriosa, secchezza delle fauci e insonnia, per lo più transitori e risolti in giornata, senza allucinazioni e senza interruzioni per eventi avversi. Ma ci sono tre cose da mettere sul piatto. La prima: nello studio comparativo umano il metilone ha prodotto un aumento della frequenza cardiaca persistente per dieci ore, cioè ben oltre la durata degli effetti soggettivi. La seconda: lo stesso studio conclude che il potenziale d'abuso del metilone è comparabile a quello dell'MDMA, e osserva che la durata più breve potrebbe favorire il ridosaggio — un dato che contraddice la narrativa di un profilo più sicuro. La terza è un'ammissione di ignoranza: sulle fonti disponibili non esistono dati specifici sul metilone per neurotossicità serotoninergica, ipertermia e iponatriemia, i tre meccanismi che rendono pericoloso l'uso ricreazionale dell'MDMA. L'assenza di dati non è assenza di rischio.

Il metilone dà allucinazioni? È uno psichedelico?

No a entrambe le domande, e per una ragione farmacologica precisa. Gli psichedelici classici — LSD, psilocibina — sono agonisti diretti e potenti del recettore 5-HT2A, ed è da lì che derivano le allucinazioni e le alterazioni percettive maggiori. Il metilone ha per quel recettore un'affinità superiore a 13 μM, cioè fuori dall'intervallo delle concentrazioni raggiungibili: l'attività diretta è, in pratica, assente. Negli studi clinici non sono state osservate allucinazioni. Il metilone appartiene invece alla famiglia funzionale degli entactogeni, come l'MDMA: agisce da falso substrato dei trasportatori delle monoamine e induce il rilascio di serotonina, noradrenalina e dopamina. Gli effetti soggettivi descritti nello studio umano comparativo sono stimolazione, euforia, benessere ed empatia — non alterazioni percettive. Questo ha una conseguenza pratica importante nella ricerca clinica: rende il doppio cieco più difendibile rispetto all'MDMA, anche se va detto che nella pubblicazione principale l'integrità del cieco non è stata misurata formalmente, e che un composto psicoattivo resta riconoscibile anche senza produrre allucinazioni.