Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Stabilizzanti dell’umore
Litio
L’unico psicofarmaco con dati solidi di riduzione della mortalità per suicidio. E uno dei meno prescritti: non è brevettabile da nessuno.
1Struttura e proprietà chimiche
Qui non c’è una molecola da disegnare, e questo è il punto. Il litio è un elemento — il terzo della tavola periodica, un metallo alcalino — e il farmaco è semplicemente un suo sale, di solito il carbonato (Li₂CO₃). Il carbonato non fa nulla: è solo il veicolo che porta lo ione Li⁺ nello stomaco. È lo ione litio l’unico principio attivo.
Ha una conseguenza che pesa su tutta la scheda: il litio non può essere metabolizzato. Non esiste un citocromo che lo trasformi, non esiste un metabolita. Entra come ione ed esce come ione, dal rene. Tutto ciò che ne governa la concentrazione nel sangue — e quindi l’efficacia e la tossicità — è idraulica renale: sodio, acqua, filtrazione. Non farmacologia epatica.
2Storia
Nel 1948 lo psichiatra australiano John Cade stava cercando una tossina nelle urine dei pazienti maniacali. Le iniettava nelle cavie, e per renderle solubili usava sali di litio. Le cavie diventavano placide. Cade fece l’inferenza sbagliata sul meccanismo, ma l’osservazione giusta sull’effetto: provò il litio su dieci pazienti maniacali, e funzionò.
Pubblicò nel 1949 su una rivista australiana minore. Il mondo lo ignorò per vent’anni. Il litio arrivò all’approvazione FDA solo nel 1970, con oltre due decenni di ritardo — in parte per una serie di morti da intossicazione avvenute negli anni Quaranta, quando i sali di litio venivano usati come sostituto del sale da cucina nei cardiopatici, senza alcun monitoraggio ematico.
C’è una simmetria che vale la pena notare, e che ricorre in questo sito: il litio è un elemento naturale, non brevettabile da nessuno. Nessuna azienda ha mai avuto un interesse economico a promuoverlo. Resta, a settantacinque anni di distanza, l’unico psicofarmaco per cui esistano dati consistenti di riduzione della mortalità per suicidio — e uno dei meno prescritti.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Profilassi e trattamento degli stati di eccitazione nelle forme maniacali e ipomaniacali, e degli stati di depressione o psicosi depressive croniche delle psicosi maniaco-depressive.
- Cefalea a grappolo, solo in soggetti che non rispondano ad altra terapia — e il RCP motiva esplicitamente la restrizione: «a causa del basso indice terapeutico del litio carbonato».
La formulazione dell’indicazione risale a una nosografia precedente al DSM attuale: «psicosi maniaco-depressiva» corrisponde a quello che oggi chiamiamo disturbo bipolare.
4Nomi commerciali
In Italia il litio è disponibile come Carbolithium® (capsule rigide da 150 e 300 mg), Litio Carbonato L.F.M. e Litio Carbonato Nova Argentia (compresse), e come Resilient®, in compresse a rilascio prolungato.
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia e monitoraggio
Con il litio la posologia, da sola, non significa quasi nulla. Il RCP è netto: «il dosaggio deve essere definito su base individuale in relazione alla litiemia». Si dosa il sangue, non la compressa.
| Voce | Valore |
|---|---|
| Dose (adulti e adolescenti) | 300 mg da 2 a 6 volte al giorno, a intervalli regolari. Dosi massime nella terapia d’attacco delle forme gravi, minime nel mantenimento profilattico |
| Avvio | Iniziare sempre con basse dosi e titolare sulla litiemia |
| Litiemia — intervallo di mantenimento | 0,4 – 1 mEq/l |
| Litiemia — mania acuta | 0,8 – 1 mEq/l |
| Litiemia — prevenzione delle ricorrenze | 0,6 – 0,75 mEq/l |
| Sotto i 12 anni | Sicurezza ed efficacia non stabilite: uso non raccomandato |
| Fra 12 e 18 anni | Durata del trattamento relativamente breve, proseguita solo in presenza di inequivocabili segni di risposta clinica |
Il RCP dà uno schema preciso, e sbagliarlo rende il dato inutile. La prima determinazione va fatta al raggiungimento dello stato stazionario, cioè 4–8 giorni dopo l’inizio della terapia, su un campione prelevato a 10–12 ore dall’ultima somministrazione. Poi si ripete ogni settimana finché la posologia non resta costante per altre quattro settimane, e quindi ogni tre mesi.
Quelle 10–12 ore non sono una formalità: una litiemia prelevata a tre ore dalla dose misura il picco, non il livello di equilibrio, e vi farà ridurre la dose a un paziente che era perfettamente in range.
7Farmacocinetica
Assorbimento. Gli ioni litio sono rapidamente assorbiti dal tratto gastrointestinale.
Eliminazione. Emivita plasmatica di circa 24 ore. Lo stato stazionario si raggiunge fra il 5° e l’8° giorno. L’escrezione è prevalentemente renale (90%). L’emivita aumenta negli anziani e nell’insufficienza renale.
Il litio attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno.
Il RCP quantifica esattamente quanto sia stretto il margine, ed è un elenco che ogni prescrittore dovrebbe avere in testa:
- 0,4 – 1 mEq/l → intervallo terapeutico. Non superare 1 mEq/l.
- 1,5 – 2,5 mEq/l → fenomeni tossici.
- > 2,5 mEq/l → grave intossicazione.
- > 3,5 mEq/l → intossicazione letale.
Fra la dose che cura e la dose che uccide c’è un fattore inferiore a quattro. È il motivo per cui il RCP afferma che i sali di litio «non dovrebbero essere prescritti se non è possibile controllarne la concentrazione ematica». E attenzione: alcuni pazienti sviluppano tossicità a concentrazioni terapeutiche, in particolare gli anziani, già a 1 mEq/l.
8Farmacodinamica
Dopo settantacinque anni, il meccanismo d’azione del litio non è stato chiarito. È bene dirlo apertamente, invece di nasconderlo dietro un elenco di bersagli molecolari.
Le ipotesi più solide sono due, e non si escludono. La prima: il litio inibisce l’inositolo monofosfatasi, impoverendo la cellula di inositolo e smorzando così la cascata del fosfatidilinositolo — il sistema di secondo messaggero a valle di numerosi recettori. È l’ipotesi della deplezione dell’inositolo. La seconda: il litio inibisce la glicogeno sintasi chinasi-3β (GSK-3β), un enzima che regola apoptosi, plasticità sinaptica e ritmi circadiani.
Entrambe convergono su un’idea che trovo la più convincente: il litio non «aumenta» né «diminuisce» un neurotrasmettitore. Smorza le oscillazioni. Agisce a valle dei recettori, sui sistemi che amplificano il segnale, comprimendo le escursioni verso l’alto e verso il basso. Ed è esattamente ciò che si osserva clinicamente: non è un antidepressivo, non è un antipsicotico. È un attenuatore di ampiezza.
Un dato merita di essere isolato, perché nessun altro psicofarmaco lo ha con questa solidità: il litio riduce il rischio di suicidio nel disturbo bipolare, e l’effetto sembra in parte indipendente dalla stabilizzazione dell’umore. È la ragione per cui, in un paziente bipolare ad alto rischio, non prescriverlo va motivato.
9Effetti collaterali e interazioni
Il RCP stabilisce il principio: gli effetti indesiderati sono generalmente correlati ai livelli plasmatici e tanto più gravi quanto più alta è la litiemia — ma con un’avvertenza cruciale: alcuni pazienti possono avere livelli considerati tossici senza alcun segno di tossicità, altri sviluppare tossicità a concentrazioni terapeutiche. Il numero orienta, non assolve.
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Inizio terapia (spesso transitori) | Tremori fini alle mani, poliuria, sete moderata, malessere generale. Il RCP li descrive come reversibili con la prosecuzione o con una riduzione temporanea della dose; se persistono, il trattamento va interrotto |
| Rene | Poliuria e polidipsia da diabete insipido nefrogenico; sul lungo periodo, riduzione della funzione renale |
| Tiroide | Ipotiroidismo, gozzo |
| Elettroliti | Nelle 24 ore successive alla prima dose aumenta l’escrezione di sodio, potassio e mineralcorticoidi; successivamente si può avere ritenzione di sodio per aumentata secrezione di aldosterone |
| Neurologico (tossicità) | Atassia, tremore grossolano, disartria, sonnolenza, confusione, fino a convulsioni e coma |
| Cardiaco | Il RCP segnala il rischio di smascheramento della sindrome di Brugada |
FANS. Diclofenac, ibuprofene, indometacina, acido mefenamico, naproxene, ketorolac, piroxicam e gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la clearance renale del litio, aumentano la litiemia e il rischio di tossicità. Il RCP definisce l’associazione da evitare. È l’ibuprofene comprato al banco per il mal di schiena che porta il paziente in pronto soccorso.
Diuretici e tutto ciò che deplete il sodio. La tossicità del litio aumenta con la deplezione di sodio: il rene, povero di sodio, riassorbe litio al suo posto.
Disidratazione. Sudorazione profusa, diarrea, vomito, febbre elevata. Il RCP prescrive di avvertire i pazienti di aumentare sale e liquidi e avvisare il medico. Una gastroenterite estiva, in un paziente in litio, è un evento clinico — non un fastidio.
Chirurgia bariatrica. Dopo l’intervento può servire una dose di mantenimento inferiore, e la litiemia va monitorata strettamente fino alla stabilizzazione del peso.
10Domande frequenti
Perché il prelievo va fatto a 12 ore dall'ultima dose?
Perché una litiemia prelevata a tre ore dalla dose misura il picco, non il livello di equilibrio, e porta a ridurre la dose a un paziente che era perfettamente in range. Il RCP prevede il prelievo a 10-12 ore dall'ultima somministrazione. La prima determinazione si fa allo stato stazionario, cioè 4-8 giorni dopo l'inizio; poi si ripete ogni settimana finché la posologia non resta costante per altre quattro settimane, quindi ogni tre mesi.
Posso prendere l'ibuprofene per il mal di schiena?
Non senza parlarne con chi ha in carico la terapia. I FANS — diclofenac, ibuprofene, indometacina, acido mefenamico, naproxene, ketorolac, piroxicam e gli inibitori selettivi della COX-2 — riducono la clearance renale del litio, aumentano la litiemia e il rischio di tossicità, e il RCP definisce l'associazione da evitare. È l'antinfiammatorio comprato al banco che porta il paziente in pronto soccorso. Lo stesso vale per i diuretici e per tutto ciò che deplete il sodio.
Ho vomito e diarrea da due giorni: devo fare qualcosa?
Sì, avvisare il medico. La tossicità del litio aumenta con la deplezione di sodio: il rene, povero di sodio, riassorbe litio al suo posto. Sudorazione profusa, diarrea, vomito e febbre elevata sono quindi situazioni a rischio, e il RCP prescrive di avvertire i pazienti di aumentare sale e liquidi e avvisare il medico. Una gastroenterite estiva, in un paziente in litio, è un evento clinico e non un fastidio passeggero.
Quanto è stretto il margine fra dose utile e dose tossica?
Molto. L'intervallo terapeutico è 0,4-1 mEq/l; fra 1,5 e 2,5 mEq/l compaiono fenomeni tossici, oltre 2,5 si parla di grave intossicazione e oltre 3,5 di intossicazione letale. Fra la dose che cura e la dose che uccide c'è un fattore inferiore a quattro. Per questo il RCP afferma che i sali di litio non dovrebbero essere prescritti se non è possibile controllarne la concentrazione ematica. E alcuni pazienti, soprattutto anziani, sviluppano tossicità già a 1 mEq/l.
Il litio fa male ai reni e alla tiroide?
Sono i due organi da sorvegliare. Il litio può causare poliuria e polidipsia da diabete insipido nefrogenico e, sul lungo periodo, una riduzione della funzione renale; sul versante tiroideo ipotiroidismo e gozzo. All'inizio della terapia sono frequenti tremori fini alle mani, poliuria, sete moderata e malessere generale: il RCP li descrive come reversibili proseguendo la terapia o riducendo temporaneamente la dose, e prevede l'interruzione se persistono. È segnalato anche il rischio di smascheramento della sindrome di Brugada.
Perché usare ancora un farmaco così vecchio?
Perché fa una cosa che nessun altro fa con la stessa solidità: il litio riduce il rischio di suicidio nel disturbo bipolare, e l'effetto sembra in parte indipendente dalla stabilizzazione dell'umore. È l'unico psicofarmaco con dati consistenti di riduzione della mortalità per suicidio, ed è anche uno dei meno prescritti: è un elemento naturale, non brevettabile, e nessuna azienda ha mai avuto un interesse economico a promuoverlo. In un paziente bipolare ad alto rischio, non prescriverlo va motivato.
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