Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Stabilizzanti dell’umore
Acido valproico / valproato
Un banale acido grasso, scoperto per caso come solvente nel 1962. Efficace nella mania, ma autorizzato solo quando il litio è controindicato o non tollerato — e con un profilo teratogeno che ne rende la prescrizione in una donna in età fertile una decisione clinica seria.
Denominazione comuneAcido valproico
Formula brutaC8H16O2
Peso molecolare144,21 g/mol
Codice ATCN03AG01
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Acido valproico / sodio valproato |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | Acido 2-propilpentanoico |
| Formula bruta | C8H16O2 |
| Peso molecolare | 144,21 g/mol |
| Classe chimica | Acido grasso a catena ramificata |
| Codice ATC | N03AG01 |
| Sali in commercio | Sodio valproato · Acido valproico · associazione dei due (Depakin Chrono) |
La molecola più banale della psicofarmacologia — e la più insidiosa. Guardate la struttura: è, letteralmente, un acido grasso. Nessun anello aromatico, nessun azoto, nessuna somiglianza con un neurotrasmettitore. Eppure questa molecola da 144 dalton è uno degli psicofarmaci più efficaci e più tossici che abbiamo. È la prova più eloquente che la complessità della struttura non predice né la potenza né il rischio.
2Storia — la scoperta più accidentale della farmacologia
L’acido valproico viene sintetizzato nel 1882 da Beverly Burton, come banale composto organico. Per ottant’anni nessuno immagina che possa avere un’attività farmacologica: viene usato come solvente lipofilo in laboratorio, un liquido oleoso senza pretese.
Nel 1962, a Grenoble, il farmacologo francese Pierre Eymard sta testando una serie di derivati della kelina su un modello animale di epilessia. Per solubilizzare i composti, che sono insolubili in acqua, usa come veicolo l’acido valproico. Con sorpresa scopre che tutti i composti testati risultano anticonvulsivanti — tutti, indistintamente. La spiegazione arriva quando si prova il solo veicolo: l’attività non era nei composti, era nel solvente.
Cosa insegna questa storia. È l’archetipo della scoperta serendipica: il farmaco era nascosto nel controllo negativo. Ma la lezione più profonda è un’altra, ed è metodologica: il “veicolo” non è mai davvero inerte. Ogni volta che in uno studio si assume che l’eccipiente, il solvente o il placebo siano biologicamente muti, si sta facendo un’assunzione — non un’osservazione. Eymard ha avuto l’onestà intellettuale di testare la sua assunzione. È così che si scoprono le cose.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP di Depakin® (§4.1):
Epilessia
- Epilessia generalizzata: attacchi di tipo assenza, mioclonico, tonico-clonico, atonico, misto
- Epilessia parziale: semplice o complessa, secondariamente generalizzata
- Sindromi specifiche: West, Lennox-Gastaut
Psichiatria
«Nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l’episodio di mania può essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto al valproato per la mania acuta.»
Leggere con attenzione: il valproato è di SECONDA linea nella mania. Il RCP è esplicito — l’indicazione psichiatrica esiste «quando il litio è controindicato o non tollerato». Non è un’alternativa equivalente al litio: è un ripiego autorizzato. Nella pratica italiana il valproato viene prescritto nel disturbo bipolare con una disinvoltura molto superiore a quanto il testo registrativo giustifichi. E la nota successiva spiega perché questo sia un problema serio.
4Nomi commerciali in Italia
| Depakin® | Compresse gastroresistenti 200 e 500 mg · Sciroppo · Polvere per soluzione per infusione endovenosa 400 mg/4 ml |
|---|---|
| Depakin Chrono® | Compresse a rilascio prolungato 300 e 500 mg (associazione sodio valproato + acido valproico). È la formulazione da preferire per il profilo plasmatico più stabile. |
| Generici | Numerosi (acido valproico, sodio valproato). |
5Posologia
Episodi di mania correlati al disturbo bipolare — adulti
| Fase | Dose | Note |
|---|---|---|
| Dose iniziale | 750 mg/die | Negli studi clinici anche 20 mg/kg/die ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile. |
| Titolazione | «Il più rapidamente possibile» | Fino alla dose terapeutica più bassa con cui si ottiene l’effetto clinico desiderato. |
| Dose media di mantenimento | 1000–2000 mg/die | Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere date una o due volte al giorno. |
| Sopra 45 mg/kg/die | I pazienti devono essere attentamente monitorati. | |
| Minori (< 18 anni) | L’efficacia nel trattamento degli episodi maniacali non è stata valutata sotto i 18 anni. | |
Il valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare. Va prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato.
6Farmacocinetica
| Biodisponibilità | Prossima al 100% sia per via orale sia endovenosa. |
|---|---|
| Distribuzione | Limitata soprattutto a sangue e liquido extracellulare di rapido scambio. La concentrazione liquorale è vicina alla concentrazione plasmatica libera. |
| Passaggio placentare | Sì, ampio. La concentrazione nel cordone ombelicale è simile o leggermente superiore a quella materna. Il feto riceve la stessa dose della madre. |
| Allattamento | Escreto nel latte materno a basse concentrazioni. |
| Metabolismo | Epatico: glucuronazione, β-ossidazione mitocondriale, ω-ossidazione. È un potente inibitore enzimatico. |
Interazioni: il valproato è un inibitore, non un induttore. Al contrario di carbamazepina e fenitoina, il valproato rallenta il metabolismo degli altri farmaci. Due casi critici dal RCP:
• Lamotrigina — il valproato ne raddoppia quasi l’emivita, con rischio di gravi eruzioni cutanee (fino alla Stevens-Johnson). Se si associano, la lamotrigina va dimezzata e titolata lentissimamente. È una delle interazioni più pericolose e più frequenti in psichiatria.
• Carbamazepina — il valproato può potenziarne la tossicità.
• Lamotrigina — il valproato ne raddoppia quasi l’emivita, con rischio di gravi eruzioni cutanee (fino alla Stevens-Johnson). Se si associano, la lamotrigina va dimezzata e titolata lentissimamente. È una delle interazioni più pericolose e più frequenti in psichiatria.
• Carbamazepina — il valproato può potenziarne la tossicità.
7Farmacodinamica
Il RCP è, con notevole onestà, molto vago: «Il suo principale meccanismo d’azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica.»
La letteratura attribuisce al valproato un meccanismo multiplo e ancora non completamente chiarito:
- Potenziamento GABAergico — inibizione della GABA-transaminasi e della succinico-semialdeide deidrogenasi, con aumento del GABA cerebrale;
- Blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti (uso-dipendente);
- Modulazione dei canali del calcio di tipo T;
- Inibizione delle istone deacetilasi (HDAC) — un’azione epigenetica diretta. È probabilmente il meccanismo più rilevante per l’effetto stabilizzante dell’umore a lungo termine, e — ipotesi non dimostrata ma plausibile — anche per la teratogenicità.
Un farmaco epigenetico che non sapevamo di avere. L’inibizione delle HDAC significa che il valproato modifica quali geni vengono trascritti, in modo diffuso e non selettivo. È una proprietà affascinante — la si sta studiando in oncologia — e insieme inquietante: un farmaco che riprogramma l’espressione genica in un cervello adulto è una cosa; lo stesso farmaco in un cervello fetale in formazione è un’altra. Il legame fra questa azione e il danno neurocomportamentale in utero non è dimostrato, ma è la più solida ipotesi meccanicistica di cui disponiamo.
8Controindicazioni ed effetti collaterali
TERATOGENICITÀ — LEGGERE PRIMA DI OGNI ALTRA COSA.
Questi sono i numeri del RCP, non opinioni:
• Circa l’11% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza ha malformazioni congenite maggiori — contro il 2–3% della popolazione generale.
• Fino al 30–40% dei bambini esposti in utero in monoterapia manifesta ritardi dello sviluppo: parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio, problemi di memoria.
• Il QI misurato a 6 anni nei bambini esposti in utero al valproato è in media inferiore di 7–10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici.
• Il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico, incluso l’autismo, è aumentato e sembra dose-dipendente — ma non esiste una dose soglia sotto la quale il rischio sia nullo.
• Sono segnalate anche malformazioni oculari (colobomi, microftalmo) che possono compromettere la vista.
Il valproato è controindicato in gravidanza per il disturbo bipolare — senza eccezioni. Per l’epilessia è controindicato salvo assenza di alternative adeguate. Nelle donne in età fertile è controindicato salvo il rispetto integrale del Programma di Prevenzione delle Gravidanze (PPP): contraccezione efficace, test di gravidanza, informazione documentata, rivalutazione annuale.
Questi sono i numeri del RCP, non opinioni:
• Circa l’11% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza ha malformazioni congenite maggiori — contro il 2–3% della popolazione generale.
• Fino al 30–40% dei bambini esposti in utero in monoterapia manifesta ritardi dello sviluppo: parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio, problemi di memoria.
• Il QI misurato a 6 anni nei bambini esposti in utero al valproato è in media inferiore di 7–10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici.
• Il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico, incluso l’autismo, è aumentato e sembra dose-dipendente — ma non esiste una dose soglia sotto la quale il rischio sia nullo.
• Sono segnalate anche malformazioni oculari (colobomi, microftalmo) che possono compromettere la vista.
Il valproato è controindicato in gravidanza per il disturbo bipolare — senza eccezioni. Per l’epilessia è controindicato salvo assenza di alternative adeguate. Nelle donne in età fertile è controindicato salvo il rispetto integrale del Programma di Prevenzione delle Gravidanze (PPP): contraccezione efficace, test di gravidanza, informazione documentata, rivalutazione annuale.
Il valproato in una donna in età fertile è una decisione clinica seria — trattatela come tale. Un uomo di quarant’anni con mania e un litio non tollerato è un candidato ragionevole al valproato. Una ragazza di ventitré anni con lo stesso quadro non lo è, salvo che tutte le alternative siano fallite e che il PPP sia rispettato alla lettera. Non è burocrazia difensiva: è il farmaco su cui l’Europa ha condotto, negli ultimi quindici anni, la più grande operazione di riparazione del danno della farmacovigilanza moderna — perché per decenni lo abbiamo prescritto senza dirlo alle pazienti.
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
- Epatite acuta · Epatite cronica
- Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci
- Porfiria epatica
- Disordini della coagulazione
- Disturbi mitocondriali da mutazioni del gene POLG (es. sindrome di Alpers-Huttenlocher), e bambini < 2 anni con sospetto disturbo POLG
- Disturbi noti del ciclo dell’urea
- Deficit primitivo sistemico di carnitina non corretto
- Gravidanza (assoluta per il disturbo bipolare) e donne in età fertile fuori dal PPP
Principali effetti indesiderati
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Epatici | Epatotossicità, fino all’insufficienza epatica fulminante (rara ma potenzialmente fatale, massimo rischio nei primi 6 mesi e nei bambini piccoli). Aumento delle transaminasi. |
| Metabolici | Iperammoniemia, anche con transaminasi normali — può dare encefalopatia. Aumento di peso (frequente, rilevante, spesso motivo di sospensione). |
| Ematologici | Trombocitopenia dose-dipendente, alterazioni della coagulazione, disfunzione piastrinica. |
| Pancreatici | Pancreatite acuta, rara ma grave. |
| Neurologici | Tremore (frequente), sedazione, atassia, encefalopatia. Parkinsonismo e declino cognitivo reversibile nel trattamento cronico. |
| Endocrini | Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), iperandrogenismo, irregolarità mestruali. Alopecia (spesso con ricrescita di capelli ricci). |
Nota metodologica. Indicazioni, posologia, farmacocinetica, controindicazioni e — in particolare — tutti i dati numerici sulla teratogenicità e sui disturbi del neurosviluppo sono estratti letteralmente dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Depakin®/Depakin Chrono® depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica. La sezione 7 integra il RCP — che sul meccanismo d’azione è dichiaratamente vago — con la letteratura consolidata, e segnala esplicitamente quali ipotesi non siano dimostrate. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. Per la prescrizione nelle donne in età fertile fare riferimento al Programma di Prevenzione delle Gravidanze AIFA vigente. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.
Documentazione ufficiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.