Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Stabilizzanti dell’umore
Acido valproico / valproato
Un banale acido grasso, scoperto per caso come solvente nel 1962. Efficace nella mania, ma autorizzato solo quando il litio è controindicato o non tollerato — e con un profilo teratogeno che ne rende la prescrizione in una donna in età fertile una decisione clinica seria.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Acido valproico / sodio valproato |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | Acido 2-propilpentanoico |
| Formula bruta | C8H16O2 |
| Peso molecolare | 144,21 g/mol |
| Classe chimica | Acido grasso a catena ramificata |
| Codice ATC | N03AG01 |
| Sali in commercio | Sodio valproato · Acido valproico · associazione dei due (Depakin Chrono) |
2Storia — la scoperta più accidentale della farmacologia
L’acido valproico viene sintetizzato nel 1882 da Beverly Burton, come banale composto organico. Per ottant’anni nessuno immagina che possa avere un’attività farmacologica: viene usato come solvente lipofilo in laboratorio, un liquido oleoso senza pretese.
Nel 1962, a Grenoble, il farmacologo francese Pierre Eymard sta testando una serie di derivati della kelina su un modello animale di epilessia. Per solubilizzare i composti, che sono insolubili in acqua, usa come veicolo l’acido valproico. Con sorpresa scopre che tutti i composti testati risultano anticonvulsivanti — tutti, indistintamente. La spiegazione arriva quando si prova il solo veicolo: l’attività non era nei composti, era nel solvente.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP di Depakin® (§4.1):
Epilessia
- Epilessia generalizzata: attacchi di tipo assenza, mioclonico, tonico-clonico, atonico, misto
- Epilessia parziale: semplice o complessa, secondariamente generalizzata
- Sindromi specifiche: West, Lennox-Gastaut
Psichiatria
«Nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l’episodio di mania può essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto al valproato per la mania acuta.»
4Nomi commerciali in Italia
| Depakin® | Compresse gastroresistenti 200 e 500 mg · Sciroppo · Polvere per soluzione per infusione endovenosa 400 mg/4 ml |
|---|---|
| Depakin Chrono® | Compresse a rilascio prolungato 300 e 500 mg (associazione sodio valproato + acido valproico). È la formulazione da preferire per il profilo plasmatico più stabile. |
| Generici | Numerosi (acido valproico, sodio valproato). |
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
Episodi di mania correlati al disturbo bipolare — adulti
| Fase | Dose | Note |
|---|---|---|
| Dose iniziale | 750 mg/die | Negli studi clinici anche 20 mg/kg/die ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile. |
| Titolazione | «Il più rapidamente possibile» | Fino alla dose terapeutica più bassa con cui si ottiene l’effetto clinico desiderato. |
| Dose media di mantenimento | 1000–2000 mg/die | Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere date una o due volte al giorno. |
| Sopra 45 mg/kg/die | I pazienti devono essere attentamente monitorati. | |
| Minori (< 18 anni) | L’efficacia nel trattamento degli episodi maniacali non è stata valutata sotto i 18 anni. | |
7Farmacocinetica
| Biodisponibilità | Prossima al 100% sia per via orale sia endovenosa. |
|---|---|
| Distribuzione | Limitata soprattutto a sangue e liquido extracellulare di rapido scambio. La concentrazione liquorale è vicina alla concentrazione plasmatica libera. |
| Passaggio placentare | Sì, ampio. La concentrazione nel cordone ombelicale è simile o leggermente superiore a quella materna. Il feto riceve la stessa dose della madre. |
| Allattamento | Escreto nel latte materno a basse concentrazioni. |
| Metabolismo | Epatico: glucuronazione, β-ossidazione mitocondriale, ω-ossidazione. È un potente inibitore enzimatico. |
• Lamotrigina — il valproato ne raddoppia quasi l’emivita, con rischio di gravi eruzioni cutanee (fino alla Stevens-Johnson). Se si associano, la lamotrigina va dimezzata e titolata lentissimamente. È una delle interazioni più pericolose e più frequenti in psichiatria.
• Carbamazepina — il valproato può potenziarne la tossicità.
8Farmacodinamica
Il RCP è, con notevole onestà, molto vago: «Il suo principale meccanismo d’azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica.»
La letteratura attribuisce al valproato un meccanismo multiplo e ancora non completamente chiarito:
- Potenziamento GABAergico — inibizione della GABA-transaminasi e della succinico-semialdeide deidrogenasi, con aumento del GABA cerebrale;
- Blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti (uso-dipendente);
- Modulazione dei canali del calcio di tipo T;
- Inibizione delle istone deacetilasi (HDAC) — un’azione epigenetica diretta. È probabilmente il meccanismo più rilevante per l’effetto stabilizzante dell’umore a lungo termine, e — ipotesi non dimostrata ma plausibile — anche per la teratogenicità.
9Controindicazioni ed effetti collaterali
Questi sono i numeri del RCP, non opinioni:
• Circa l’11% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza ha malformazioni congenite maggiori — contro il 2–3% della popolazione generale.
• Fino al 30–40% dei bambini esposti in utero in monoterapia manifesta ritardi dello sviluppo: parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio, problemi di memoria.
• Il QI misurato a 6 anni nei bambini esposti in utero al valproato è in media inferiore di 7–10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici.
• Il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico, incluso l’autismo, è aumentato e sembra dose-dipendente — ma non esiste una dose soglia sotto la quale il rischio sia nullo.
• Sono segnalate anche malformazioni oculari (colobomi, microftalmo) che possono compromettere la vista.
Il valproato è controindicato in gravidanza per il disturbo bipolare — senza eccezioni. Per l’epilessia è controindicato salvo assenza di alternative adeguate. Nelle donne in età fertile è controindicato salvo il rispetto integrale del Programma di Prevenzione delle Gravidanze (PPP): contraccezione efficace, test di gravidanza, informazione documentata, rivalutazione annuale.
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
- Epatite acuta · Epatite cronica
- Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci
- Porfiria epatica
- Disordini della coagulazione
- Disturbi mitocondriali da mutazioni del gene POLG (es. sindrome di Alpers-Huttenlocher), e bambini < 2 anni con sospetto disturbo POLG
- Disturbi noti del ciclo dell’urea
- Deficit primitivo sistemico di carnitina non corretto
- Gravidanza (assoluta per il disturbo bipolare) e donne in età fertile fuori dal PPP
Principali effetti indesiderati
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Epatici | Epatotossicità, fino all’insufficienza epatica fulminante (rara ma potenzialmente fatale, massimo rischio nei primi 6 mesi e nei bambini piccoli). Aumento delle transaminasi. |
| Metabolici | Iperammoniemia, anche con transaminasi normali — può dare encefalopatia. Aumento di peso (frequente, rilevante, spesso motivo di sospensione). |
| Ematologici | Trombocitopenia dose-dipendente, alterazioni della coagulazione, disfunzione piastrinica. |
| Pancreatici | Pancreatite acuta, rara ma grave. |
| Neurologici | Tremore (frequente), sedazione, atassia, encefalopatia. Parkinsonismo e declino cognitivo reversibile nel trattamento cronico. |
| Endocrini | Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), iperandrogenismo, irregolarità mestruali. Alopecia (spesso con ricrescita di capelli ricci). |
10Interazioni da conoscere
Valproato e lamotrigina
Rilevanza alta · 1 molecole del repertorio
Il valproato riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l'esposizione. Aumenta il rischio di rash severo e tossicità da lamotrigina se la titolazione non è adeguata.
In pratica. Usare schemi di titolazione specifici, lenti e verificati su RCP; non improvvisare aumenti rapidi.
Riguarda l'associazione fra Acido valproico / valproato e: Lamotrigina.
Sono i segnali che lo strumento di consultazione del sito riconosce fra le molecole del repertorio, organizzati per meccanismo. Assenza di segnalazione non significa assenza di interazione clinicamente possibile: l'elenco non copre i farmaci non psicotropi, gli alimenti, i fitoterapici né le condizioni individuali. La fonte che prevale resta sempre il RCP aggiornato. Per verificare una combinazione specifica c'è lo strumento interazioni.
11Domande frequenti
Sono una donna in età fertile: posso prendere il valproato?
È la domanda decisiva su questo farmaco. Nel disturbo bipolare il valproato è controindicato in gravidanza senza eccezioni. Nelle donne in età fertile è controindicato salvo il rispetto integrale del Programma di Prevenzione delle Gravidanze: contraccezione efficace, test di gravidanza, informazione documentata, rivalutazione annuale. I numeri che stanno dietro a questa rigidità sono del documento registrativo: circa l'11% dei figli di donne epilettiche esposte al valproato in monoterapia in gravidanza ha malformazioni congenite maggiori, contro il 2-3% della popolazione generale, e fino al 30-40% dei bambini esposti in utero in monoterapia presenta ritardi dello sviluppo. Non è burocrazia difensiva.
Che rischi corre il bambino se resto incinta durante la terapia?
Il documento registrativo quantifica: malformazioni congenite maggiori in circa l'11% dei figli di donne epilettiche esposte in monoterapia; ritardi dello sviluppo — parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive e di linguaggio, problemi di memoria — fino al 30-40% dei bambini esposti in utero; un QI misurato a sei anni mediamente inferiore di 7-10 punti rispetto ai bambini esposti ad altri antiepilettici; un rischio aumentato di disturbi del neurosviluppo, incluso l'autismo, che sembra dose-dipendente ma senza una dose soglia sotto la quale sia nullo. Sono segnalate anche malformazioni oculari.
Perché mi hanno dato il valproato e non il litio?
Perché il valproato, nella mania, è formalmente di seconda linea. L'indicazione psichiatrica autorizzata è il trattamento degli episodi maniacali del disturbo bipolare «quando il litio è controindicato o non tollerato», e la prosecuzione dopo l'episodio acuto può essere presa in considerazione in chi ha risposto al valproato per la mania. Non è quindi un'alternativa equivalente al litio: è un ripiego autorizzato. Nella pratica italiana viene prescritto con una disinvoltura superiore a quanto il testo registrativo giustifichi, e vale la pena chiedere al proprio psichiatra perché sia stato scelto.
Che differenza c'è fra Depakin e Depakin Chrono?
Il Depakin esiste in compresse gastroresistenti da 200 e 500 mg, sciroppo e polvere per infusione endovenosa. Il Depakin Chrono è una compressa a rilascio prolungato da 300 e 500 mg, che associa sodio valproato e acido valproico. La formulazione a rilascio prolungato è quella da preferire, perché dà un profilo plasmatico più stabile — meno oscillazioni fra un picco e l'altro nell'arco della giornata. Esistono inoltre numerosi generici a nome del principio attivo. La scelta della formulazione non è intercambiabile a piacere: la decide chi ha in carico la terapia.
Prendo anche la lamotrigina: è una combinazione sicura?
È una delle interazioni più pericolose e più frequenti in psichiatria. Il valproato è un potente inibitore enzimatico: associato alla lamotrigina ne raddoppia quasi l'emivita, con rischio di gravi eruzioni cutanee fino alla sindrome di Stevens-Johnson. Se i due farmaci vengono associati, la lamotrigina va dimezzata e titolata lentissimamente. Il valproato può inoltre potenziare la tossicità della carbamazepina. Al contrario di carbamazepina e fenitoina, che sono induttori, il valproato rallenta il metabolismo degli altri farmaci: ogni aggiunta alla terapia va valutata con questo in mente.
Quanto valproato si prende nella mania?
Nell'adulto la dose iniziale indicata è 750 mg al giorno, con titolazione «il più rapidamente possibile» fino alla dose terapeutica più bassa che ottenga l'effetto clinico desiderato; la dose media di mantenimento è 1000-2000 mg al giorno. Sopra i 45 mg/kg al giorno i pazienti devono essere monitorati attentamente. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. Il valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o del disturbo bipolare, preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.