Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Stabilizzanti dell’umore
Acido valproico / valproato
Un banale acido grasso, scoperto per caso come solvente nel 1962. Efficace nella mania, ma autorizzato solo quando il litio è controindicato o non tollerato — e con un profilo teratogeno che ne rende la prescrizione in una donna in età fertile una decisione clinica seria.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Acido valproico / sodio valproato |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | Acido 2-propilpentanoico |
| Formula bruta | C8H16O2 |
| Peso molecolare | 144,21 g/mol |
| Classe chimica | Acido grasso a catena ramificata |
| Codice ATC | N03AG01 |
| Sali in commercio | Sodio valproato · Acido valproico · associazione dei due (Depakin Chrono) |
2Storia — la scoperta più accidentale della farmacologia
L’acido valproico viene sintetizzato nel 1882 da Beverly Burton, come banale composto organico. Per ottant’anni nessuno immagina che possa avere un’attività farmacologica: viene usato come solvente lipofilo in laboratorio, un liquido oleoso senza pretese.
Nel 1962, a Grenoble, il farmacologo francese Pierre Eymard sta testando una serie di derivati della kelina su un modello animale di epilessia. Per solubilizzare i composti, che sono insolubili in acqua, usa come veicolo l’acido valproico. Con sorpresa scopre che tutti i composti testati risultano anticonvulsivanti — tutti, indistintamente. La spiegazione arriva quando si prova il solo veicolo: l’attività non era nei composti, era nel solvente.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP di Depakin® (§4.1):
Epilessia
- Epilessia generalizzata: attacchi di tipo assenza, mioclonico, tonico-clonico, atonico, misto
- Epilessia parziale: semplice o complessa, secondariamente generalizzata
- Sindromi specifiche: West, Lennox-Gastaut
Psichiatria
«Nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l’episodio di mania può essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto al valproato per la mania acuta.»
4Nomi commerciali in Italia
| Depakin® | Compresse gastroresistenti 200 e 500 mg · Sciroppo · Polvere per soluzione per infusione endovenosa 400 mg/4 ml |
|---|---|
| Depakin Chrono® | Compresse a rilascio prolungato 300 e 500 mg (associazione sodio valproato + acido valproico). È la formulazione da preferire per il profilo plasmatico più stabile. |
| Generici | Numerosi (acido valproico, sodio valproato). |
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
Episodi di mania correlati al disturbo bipolare — adulti
| Fase | Dose | Note |
|---|---|---|
| Dose iniziale | 750 mg/die | Negli studi clinici anche 20 mg/kg/die ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile. |
| Titolazione | «Il più rapidamente possibile» | Fino alla dose terapeutica più bassa con cui si ottiene l’effetto clinico desiderato. |
| Dose media di mantenimento | 1000–2000 mg/die | Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere date una o due volte al giorno. |
| Sopra 45 mg/kg/die | I pazienti devono essere attentamente monitorati. | |
| Minori (< 18 anni) | L’efficacia nel trattamento degli episodi maniacali non è stata valutata sotto i 18 anni. | |
7Farmacocinetica
| Biodisponibilità | Prossima al 100% sia per via orale sia endovenosa. |
|---|---|
| Distribuzione | Limitata soprattutto a sangue e liquido extracellulare di rapido scambio. La concentrazione liquorale è vicina alla concentrazione plasmatica libera. |
| Passaggio placentare | Sì, ampio. La concentrazione nel cordone ombelicale è simile o leggermente superiore a quella materna. Il feto riceve la stessa dose della madre. |
| Allattamento | Escreto nel latte materno a basse concentrazioni. |
| Metabolismo | Epatico: glucuronazione, β-ossidazione mitocondriale, ω-ossidazione. È un potente inibitore enzimatico. |
• Lamotrigina — il valproato ne raddoppia quasi l’emivita, con rischio di gravi eruzioni cutanee (fino alla Stevens-Johnson). Se si associano, la lamotrigina va dimezzata e titolata lentissimamente. È una delle interazioni più pericolose e più frequenti in psichiatria.
• Carbamazepina — il valproato può potenziarne la tossicità.
8Farmacodinamica
Il RCP è, con notevole onestà, molto vago: «Il suo principale meccanismo d’azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica.»
La letteratura attribuisce al valproato un meccanismo multiplo e ancora non completamente chiarito:
- Potenziamento GABAergico — inibizione della GABA-transaminasi e della succinico-semialdeide deidrogenasi, con aumento del GABA cerebrale;
- Blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti (uso-dipendente);
- Modulazione dei canali del calcio di tipo T;
- Inibizione delle istone deacetilasi (HDAC) — un’azione epigenetica diretta. È probabilmente il meccanismo più rilevante per l’effetto stabilizzante dell’umore a lungo termine, e — ipotesi non dimostrata ma plausibile — anche per la teratogenicità.
9Controindicazioni ed effetti collaterali
Questi sono i numeri del RCP, non opinioni:
• Circa l’11% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza ha malformazioni congenite maggiori — contro il 2–3% della popolazione generale.
• Fino al 30–40% dei bambini esposti in utero in monoterapia manifesta ritardi dello sviluppo: parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio, problemi di memoria.
• Il QI misurato a 6 anni nei bambini esposti in utero al valproato è in media inferiore di 7–10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici.
• Il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico, incluso l’autismo, è aumentato e sembra dose-dipendente — ma non esiste una dose soglia sotto la quale il rischio sia nullo.
• Sono segnalate anche malformazioni oculari (colobomi, microftalmo) che possono compromettere la vista.
Il valproato è controindicato in gravidanza per il disturbo bipolare — senza eccezioni. Per l’epilessia è controindicato salvo assenza di alternative adeguate. Nelle donne in età fertile è controindicato salvo il rispetto integrale del Programma di Prevenzione delle Gravidanze (PPP): contraccezione efficace, test di gravidanza, informazione documentata, rivalutazione annuale.
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
- Epatite acuta · Epatite cronica
- Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci
- Porfiria epatica
- Disordini della coagulazione
- Disturbi mitocondriali da mutazioni del gene POLG (es. sindrome di Alpers-Huttenlocher), e bambini < 2 anni con sospetto disturbo POLG
- Disturbi noti del ciclo dell’urea
- Deficit primitivo sistemico di carnitina non corretto
- Gravidanza (assoluta per il disturbo bipolare) e donne in età fertile fuori dal PPP
Principali effetti indesiderati
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Epatici | Epatotossicità, fino all’insufficienza epatica fulminante (rara ma potenzialmente fatale, massimo rischio nei primi 6 mesi e nei bambini piccoli). Aumento delle transaminasi. |
| Metabolici | Iperammoniemia, anche con transaminasi normali — può dare encefalopatia. Aumento di peso (frequente, rilevante, spesso motivo di sospensione). |
| Ematologici | Trombocitopenia dose-dipendente, alterazioni della coagulazione, disfunzione piastrinica. |
| Pancreatici | Pancreatite acuta, rara ma grave. |
| Neurologici | Tremore (frequente), sedazione, atassia, encefalopatia. Parkinsonismo e declino cognitivo reversibile nel trattamento cronico. |
| Endocrini | Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), iperandrogenismo, irregolarità mestruali. Alopecia (spesso con ricrescita di capelli ricci). |
10Domande frequenti
Sono una donna in età fertile: posso prendere il valproato?
È la domanda decisiva su questo farmaco. Nel disturbo bipolare il valproato è controindicato in gravidanza senza eccezioni. Nelle donne in età fertile è controindicato salvo il rispetto integrale del Programma di Prevenzione delle Gravidanze: contraccezione efficace, test di gravidanza, informazione documentata, rivalutazione annuale. I numeri che stanno dietro a questa rigidità sono del documento registrativo: circa l'11% dei figli di donne epilettiche esposte al valproato in monoterapia in gravidanza ha malformazioni congenite maggiori, contro il 2-3% della popolazione generale, e fino al 30-40% dei bambini esposti in utero in monoterapia presenta ritardi dello sviluppo. Non è burocrazia difensiva.
Che rischi corre il bambino se resto incinta durante la terapia?
Il documento registrativo quantifica: malformazioni congenite maggiori in circa l'11% dei figli di donne epilettiche esposte in monoterapia; ritardi dello sviluppo — parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive e di linguaggio, problemi di memoria — fino al 30-40% dei bambini esposti in utero; un QI misurato a sei anni mediamente inferiore di 7-10 punti rispetto ai bambini esposti ad altri antiepilettici; un rischio aumentato di disturbi del neurosviluppo, incluso l'autismo, che sembra dose-dipendente ma senza una dose soglia sotto la quale sia nullo. Sono segnalate anche malformazioni oculari.
Perché mi hanno dato il valproato e non il litio?
Perché il valproato, nella mania, è formalmente di seconda linea. L'indicazione psichiatrica autorizzata è il trattamento degli episodi maniacali del disturbo bipolare «quando il litio è controindicato o non tollerato», e la prosecuzione dopo l'episodio acuto può essere presa in considerazione in chi ha risposto al valproato per la mania. Non è quindi un'alternativa equivalente al litio: è un ripiego autorizzato. Nella pratica italiana viene prescritto con una disinvoltura superiore a quanto il testo registrativo giustifichi, e vale la pena chiedere al proprio psichiatra perché sia stato scelto.
Che differenza c'è fra Depakin e Depakin Chrono?
Il Depakin esiste in compresse gastroresistenti da 200 e 500 mg, sciroppo e polvere per infusione endovenosa. Il Depakin Chrono è una compressa a rilascio prolungato da 300 e 500 mg, che associa sodio valproato e acido valproico. La formulazione a rilascio prolungato è quella da preferire, perché dà un profilo plasmatico più stabile — meno oscillazioni fra un picco e l'altro nell'arco della giornata. Esistono inoltre numerosi generici a nome del principio attivo. La scelta della formulazione non è intercambiabile a piacere: la decide chi ha in carico la terapia.
Prendo anche la lamotrigina: è una combinazione sicura?
È una delle interazioni più pericolose e più frequenti in psichiatria. Il valproato è un potente inibitore enzimatico: associato alla lamotrigina ne raddoppia quasi l'emivita, con rischio di gravi eruzioni cutanee fino alla sindrome di Stevens-Johnson. Se i due farmaci vengono associati, la lamotrigina va dimezzata e titolata lentissimamente. Il valproato può inoltre potenziare la tossicità della carbamazepina. Al contrario di carbamazepina e fenitoina, che sono induttori, il valproato rallenta il metabolismo degli altri farmaci: ogni aggiunta alla terapia va valutata con questo in mente.
Quanto valproato si prende nella mania?
Nell'adulto la dose iniziale indicata è 750 mg al giorno, con titolazione «il più rapidamente possibile» fino alla dose terapeutica più bassa che ottenga l'effetto clinico desiderato; la dose media di mantenimento è 1000-2000 mg al giorno. Sopra i 45 mg/kg al giorno i pazienti devono essere monitorati attentamente. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. Il valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o del disturbo bipolare, preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.