Parte II · I sistemi neurotrasmettitoriali · Capitolo 06

Il sistema noradrenergico

Il sistema dell'allerta. La dopamina ne è il precursore, e la sua relazione con la corteccia prefrontale ha la forma di una U rovesciata: né troppo poca, né troppa.

Dott. Valerio Rosso · Aggiornato: Luglio 2026 ·Livello: intermedio ·Lettura ~16 min

1Il sistema dell’allerta

Se la dopamina decide cosa vale la pena inseguire e la serotonina imposta il tono di fondo, la noradrenalina risponde a una domanda diversa: quanta energia dobbiamo investire, adesso, in questo momento? È il sistema che regola la vigilanza, l’attenzione focalizzata e la risposta allo stress. Alza il guadagno del segnale: rende il cervello più reattivo agli stimoli rilevanti e meno tollerante al rumore di fondo.

Quasi tutta la noradrenalina cerebrale proviene da un nucleo minuscolo del ponte, il locus coeruleus: poche decine di migliaia di neuroni per emisfero, le cui fibre si distribuiscono a tutta la corteccia, all’ippocampo, all’amigdala, al cervelletto e al midollo. Il suo scarico segue l’arco della giornata — massimo nella veglia attiva, ridotto nel sonno non-REM, sostanzialmente silente nel sonno REM.

2La catena biosintetica delle catecolamine

C’è un fatto che sorprende sempre gli studenti: la noradrenalina si costruisce a partire dalla dopamina. Le due monoamine non sono sistemi paralleli e indipendenti, ma anelli successivi della stessa catena. Un neurone diventa dopaminergico o noradrenergico a seconda che possieda o meno un solo enzima, la dopamina β-idrossilasi.

Figura 6.1 — La via biosintetica delle catecolamine. Tirosina, L-DOPA, dopamina, noradrenalina e adrenalina non sono molecole indipendenti: sono tappe successive della stessa catena. La presenza della dopamina β-idrossilasi è ciò che rende un neurone noradrenergico anziché dopaminergico. Elaborazione originale.

La terminazione del segnale avviene per ricaptazione tramite il trasportatore della noradrenalina (NET) e per degradazione da parte di MAO e COMT. Ma qui si nasconde un dettaglio dalle enormi conseguenze cliniche.

Perla clinica · Perché un farmaco «noradrenergico» aumenta la dopamina prefrontale

Nella corteccia prefrontale il trasportatore della dopamina (DAT) è scarso. Chi ricapta la dopamina, in quella regione, è in buona parte il NET, che non è troppo selettivo e la porta dentro insieme alla noradrenalina. Ne segue che bloccare il NET — come fanno l’atomoxetina o la reboxetina — aumenta nella corteccia prefrontale sia la noradrenalina sia la dopamina 4. È il motivo per cui esistono farmaci efficaci nell’ADHD che non sono stimolanti e non toccano il DAT striatale — e quindi hanno un profilo di abuso trascurabile.

3I recettori adrenergici

Sono tutti metabotropici e si dividono in due grandi famiglie, alfa e beta. In psichiatria contano soprattutto tre di essi: l’alfa-1 (postsinaptico, eccitatorio), l’alfa-2 (in gran parte autorecettore presinaptico inibitorio) e i beta.

**Tabella 6.1** — Recettori adrenergici di interesse psichiatrico e conseguenze del loro blocco o stimolazione.
Recettore	Sede e funzione	Se stimolato	Se bloccato
Alfa-1	Postsinaptico; vasi, corteccia, tronco	Vasocostrizione, vigilanza	Ipotensione ortostatica, sedazione, vertigini (triciclici, molti antipsicotici)
Alfa-2	Prevalentemente autorecettore presinaptico; corteccia prefrontale	Riduce il rilascio di noradrenalina; migliora il controllo prefrontale (guanfacina, clonidina)	Aumenta il rilascio di noradrenalina e serotonina (mirtazapina)
Beta-1/2	Cuore, muscolatura liscia; SNC	Tachicardia, tremore, attivazione	Riduzione dei sintomi somatici dell’ansia (tremore, palpitazioni) — non dell’ansia psichica

Definizione · Autorecettore alfa-2

Recettore situato sul terminale presinaptico che «ascolta» la noradrenalina rilasciata dal neurone stesso e, se ne rileva troppa, ne frena il rilascio. È un termostato a retroazione negativa. Da qui due strategie farmacologiche opposte e ugualmente razionali: stimolarlo (guanfacina, clonidina) per calmare un sistema iperattivo e migliorare il controllo prefrontale nell’ADHD; oppure bloccarlo (mirtazapina) per togliere il freno e aumentare la trasmissione noradrenergica e serotoninergica nella depressione.

4La curva a U rovesciata

Ecco il concetto che rende questo capitolo clinicamente indispensabile. Per la maggior parte dei sistemi farmacologici vale l’intuizione «più bersaglio occupato, più effetto». Per la noradrenalina prefrontale non è così: la relazione fra tono noradrenergico e prestazione cognitiva ha la forma di una U rovesciata 2.

Con un tono troppo basso la corteccia prefrontale è ipoattiva: distraibilità, sonnolenza, difficoltà a mantenere l’attenzione. Con un tono ottimale il segnale è nitido e il controllo esecutivo funziona al meglio. Ma con un tono troppo alto — come accade nello stress acuto — la corteccia prefrontale viene di fatto messa offline: il controllo passa a circuiti più primitivi e rapidi (amigdala, striato), e il comportamento diventa reattivo, impulsivo, rigido.

Figura 6.2 — La curva a U rovesciata. La prestazione della corteccia prefrontale non cresce indefinitamente con il tono noradrenergico: esiste una finestra ottimale, oltre la quale un ulteriore aumento peggiora il controllo esecutivo. Ne discende il principio terapeutico cardine dell’ADHD: l’obiettivo non è «più noradrenalina», ma riportarsi nella finestra — motivo per cui una dose eccessiva di stimolante non migliora l’attenzione, la peggiora. Elaborazione originale.

Perla clinica · La dose eccessiva non «potenzia», peggiora

Un paziente con ADHD in terapia con stimolante che riferisce di sentirsi «rigido, teso, iper-focalizzato su cose sbagliate, irritabile» non è necessariamente sotto-dosato: molto spesso è sopra il vertice della curva. Aumentare ancora la dose lo allontana dalla finestra ottimale. È uno degli errori clinici più frequenti, ed è perfettamente prevedibile a partire dalla Figura 6.2.

5La clinica del sistema noradrenergico

ADHD. Il bersaglio è il tono catecolaminergico prefrontale. Gli stimolanti agiscono su DAT e NET; l’atomoxetina blocca selettivamente il NET (con l’effetto indiretto sulla dopamina prefrontale visto sopra); guanfacina e clonidina sono agonisti alfa-2 che rinforzano direttamente la trasmissione prefrontale.
Depressione. Gli SNRI bloccano SERT e NET; la componente noradrenergica è spesso associata a un effetto su energia, iniziativa e concentrazione più che sul tono affettivo in senso stretto.
Ansia. I beta-bloccanti attenuano i sintomi somatici (tremore, tachicardia, sudorazione), non l’ansia psichica: sono utili nell’ansia da prestazione, inutili come ansiolitici generali. Distinguere le due cose evita prescrizioni sbagliate.
Effetti collaterali. Il blocco alfa-1, comune a triciclici e a molti antipsicotici, produce ipotensione ortostatica — con rischio concreto di cadute e fratture nell’anziano — oltre a sedazione e vertigini. È un effetto sottovalutato e, nella popolazione fragile, tutt’altro che banale.

6Punti chiave

In sintesi

Quasi tutta la noradrenalina cerebrale nasce dal locus coeruleus e regola vigilanza, attenzione e risposta allo stress.
La dopamina è il precursore della noradrenalina: un solo enzima (dopamina β-idrossilasi) separa i due sistemi.
Nella corteccia prefrontale è il NET a ricaptare anche la dopamina: bloccarlo aumenta entrambe le monoamine — base razionale dell’atomoxetina.
L’alfa-2 è un autorecettore: stimolarlo calma (guanfacina), bloccarlo attiva (mirtazapina).
Il blocco alfa-1 causa ipotensione ortostatica e sedazione: rischio di cadute nell’anziano.
La relazione fra noradrenalina e funzione prefrontale è una U rovesciata: troppo poca e troppa peggiorano entrambe la prestazione. La dose giusta non è la massima.

Nota metodologica. Il modello della U rovesciata è ampiamente supportato da studi preclinici e da dati farmacologici nell’uomo, ma resta un modello: la posizione del «vertice» varia da individuo a individuo e non è misurabile clinicamente in modo diretto. Va usato come guida al ragionamento, non come un valore da inseguire.

Bibliografia

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Arnsten AFT. Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nat Rev Neurosci. 2009;10(6):410–422.
Berridge CW, Waterhouse BD. The locus coeruleus-noradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes. Brain Res Rev. 2003;42(1):33–84.
Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2002;27(5):699–711.
Katzung BG, Vanderah TW, curatori. Basic & Clinical Pharmacology. 15ª ed. New York: McGraw-Hill; 2021.

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