Parte IV · Psicosi e antipsicotici · Capitolo 13

Basi neurobiologiche della psicosi

Tre domini di sintomi, e i farmaci ne coprono uno solo. Dall'ipotesi dopaminergica al modello unificato: il glutammato a monte, la dopamina a valle.

Dott. Valerio Rosso · Aggiornato: Luglio 2026 ·Livello: intermedio ·Lettura ~16 min

1Che cosa chiamiamo «psicosi»

Il termine è ampio e va disaggregato subito, perché farmaci diversi agiscono su domini diversi — e questo spiega perché la terapia funzioni benissimo su alcune cose e quasi per nulla su altre.

Sintomi positivi. Deliri, allucinazioni, disorganizzazione. Sono aggiunte all’esperienza normale. Rispondono bene ai farmaci.
Sintomi negativi. Appiattimento affettivo, avolizione, anedonia, ritiro sociale, povertà del linguaggio. Sono sottrazioni. Rispondono poco o nulla.
Sintomi cognitivi. Deficit di memoria di lavoro, attenzione, funzioni esecutive. Sono i migliori predittori dell’esito funzionale a lungo termine — e sono quelli su cui la farmacologia ha finora sostanzialmente fallito.

Vale la pena essere espliciti: gli antipsicotici sono farmaci per i sintomi positivi. Il gap fra ciò che sappiamo trattare e ciò che determina davvero la vita del paziente è, ad oggi, il più grande problema irrisolto di questa area della psichiatria.

2L’ipotesi dopaminergica, e i suoi guai

Nel capitolo 4 abbiamo visto la formulazione attuale: il difetto principale non sta nel recettore, ma a monte, nella sintesi e nel rilascio presinaptico di dopamina nello striato. È il dato più robusto e replicato dell’intero campo, confermato da studi di neuroimaging 1.

Ma questa ipotesi, da sola, lascia tre domande senza risposta, ed è intellettualmente onesto elencarle.

Primo: se il problema fosse solo la dopamina, perché i sintomi negativi e cognitivi non migliorano bloccandola? Secondo: perché sostanze che non toccano la dopamina — come la ketamina o la fenciclidina, antagonisti NMDA — producono nel soggetto sano un quadro che assomiglia alla schizofrenia in modo impressionante, compresi i sintomi negativi e cognitivi che gli stimolanti dopaminergici non riproducono? Terzo: perché circa un terzo dei pazienti non risponde al blocco D2, per quanto lo si spinga?

La risposta a tutte e tre viene dallo stesso posto: la dopamina non è il primo anello della catena.

3Il modello unificato: il glutammato a monte

L’osservazione di partenza è quella degli antagonisti NMDA 2. Il meccanismo, quando lo si segue, è lo stesso che abbiamo già incontrato parlando della ketamina nel capitolo 12 — e questo è un punto che vale la pena assaporare, perché mostra che la stessa via può produrre effetti opposti a seconda del contesto e della durata.

I recettori NMDA sono particolarmente densi sugli interneuroni inibitori GABAergici. Se funzionano male (ipofunzione NMDA), quegli interneuroni smettono di frenare i neuroni piramidali eccitatori. Ne segue una disinibizione glutammatergica corticale. E quel glutammato in eccesso, proiettando verso il basso, disregola i neuroni dopaminergici del mesencefalo — aumentandone il rilascio nella via mesolimbica (sintomi positivi) e riducendolo in quella mesocorticale (sintomi negativi e cognitivi).

Figura 13.1 — Il modello unificato. Un’ipofunzione dei recettori NMDA sugli interneuroni inibitori produce disinibizione ed eccesso di glutammato corticale, che a sua volta disregola il sistema dopaminergico — in eccesso nella via mesolimbica (sintomi positivi) e in difetto in quella mesocorticale (sintomi negativi e cognitivi). Gli antipsicotici agiscono all’ultimo anello della catena: ecco perché controllano un dominio e non gli altri. Elaborazione originale.

Approfondimento · Perché questo modello è più utile

Non è solo eleganza teorica. Il modello spiega in un colpo solo: (1) perché il blocco D2 funziona sui sintomi positivi — sta tappando la falla dove si manifesta; (2) perché non funziona sui negativi e cognitivi — quelli dipendono da un difetto dopaminergico corticale, che bloccare i D2 semmai peggiora; (3) perché gli antagonisti NMDA riproducono tutti e tre i domini nel soggetto sano; (4) perché servono farmaci che agiscano più a monte — come gli agonisti muscarinici M1/M4 visti nel capitolo 8, che modulano la dopamina indirettamente e sono il primo meccanismo davvero nuovo da decenni.

4Da dove viene: geni, ambiente, e il loro incontro

La schizofrenia è altamente ereditabile ma non genetica in senso mendeliano: non esiste «il gene della schizofrenia». Il rischio è poligenico — migliaia di varianti comuni, ciascuna con effetto minuscolo, più rare varianti a effetto maggiore. E quel rischio genetico non produce la malattia da solo: interagisce con l’ambiente 3.

**Tabella 13.1** — Fattori di rischio con supporto empirico consistente. Sono *fattori di rischio*, non cause: nessuno di essi è né necessario né sufficiente.
Fattore	Natura dell’evidenza	Nota
Familiarità / rischio poligenico	Studi su gemelli e GWAS	Ereditabilità elevata, ma distribuita su migliaia di varianti
Cannabis	Associazione dose-dipendente; rischio maggiore con uso precoce e prodotti ad alta potenza 4	La causalità è dibattuta ma il segnale è robusto e biologicamente plausibile (sistema CB1, capitolo 8)
Complicanze ostetriche	Studi di coorte	Ipossia perinatale, infezioni materne
Urbanicità e migrazione	Studi epidemiologici replicati	Suggeriscono un ruolo di stress sociale cronico e discriminazione — non è un dato «psicologico soft», è epidemiologia solida
Avversità infantili	Meta-analisi di studi osservazionali	Abuso, trascuratezza, bullismo

Il quadro che ne emerge è quello di una vulnerabilità dello sviluppo che matura nel tempo e si manifesta tipicamente in tarda adolescenza — quando la corteccia prefrontale completa la sua maturazione e viene messa sotto carico dalle richieste della vita adulta.

5Il tempo conta: la durata di psicosi non trattata

C’è un dato clinico che non riguarda i recettori ma che pesa più di molti dettagli farmacologici: più a lungo una psicosi resta non trattata, peggiore tende a essere l’esito — in termini di risposta ai farmaci, di gravità dei sintomi residui e di funzionamento sociale 5.

Va detto con la cautela che merita: l’associazione è consistente ma osservazionale, e non dimostra da sola che il ritardo causi il danno (potrebbe essere che le forme più insidiose e a esordio subdolo siano sia quelle diagnosticate tardi sia quelle a prognosi peggiore). Ma la direzione è chiara e le implicazioni operative sono difficilmente contestabili: i servizi per l’intervento precoce hanno una ragion d’essere solida, e ogni mese di ritardo diagnostico è un costo.

Figura 13.2 — La traiettoria dell’esordio. Fra il prodromo e il trattamento si apre la DUP (durata di psicosi non trattata): più è lunga, peggiore tende a essere l’esito 5. L’associazione è consistente ma osservazionale — non dimostra da sola un nesso causale — e tuttavia le sue implicazioni operative sono difficilmente contestabili. Elaborazione originale.

Perla clinica · L’esordio non è un evento, è un processo

Prima dei sintomi conclamati c’è quasi sempre una fase prodromica di mesi o anni: ritiro sociale progressivo, calo del rendimento, stranezze ideative sfumate, ansia, insonnia, sospettosità. Vengono regolarmente scambiati per «crisi adolescenziale», depressione o consumo di sostanze. Riconoscere quella fase — senza patologizzarla, perché la maggior parte di chi la attraversa non svilupperà una psicosi — è una delle competenze cliniche più difficili e più preziose della psichiatria.

6Punti chiave

In sintesi

La psicosi ha tre domini: positivo, negativo, cognitivo. Gli antipsicotici sono efficaci solo sul primo.
L’ipotesi dopaminergica attuale colloca il difetto nella sintesi/rilascio presinaptico striatale — è il dato più replicato del campo.
Ma la dopamina non è il primo anello: a monte c’è probabilmente un’ipofunzione NMDA sugli interneuroni inibitori, con disinibizione glutammatergica.
Questo modello spiega perché il blocco D2 tamponi i sintomi positivi senza toccare gli altri due domini — e perché servano farmaci che agiscano più a monte.
Il rischio è poligenico e ambientale insieme: cannabis (dose-dipendente), complicanze ostetriche, urbanicità, avversità infantili.
La durata di psicosi non trattata si associa a esito peggiore: l’intervento precoce non è una moda organizzativa, è una scelta con basi empiriche.

Nota metodologica. Il modello glutammatergico è un’ipotesi autorevole e integrativa, non un fatto dimostrato: le prove dirette di ipofunzione NMDA in vivo nell’uomo restano indirette. I fattori di rischio della Tabella 13.1 derivano in larga parte da studi osservazionali: mostrano associazioni robuste, non catene causali dimostrate. La schizofrenia resta un costrutto clinico eterogeneo, e nessun modello unico la esaurisce.

Bibliografia

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Kandel ER, Koester JD, Mack SH, Siegelbaum SA, curatori. Principles of Neural Science. 6ª ed. New York: McGraw-Hill; 2021.

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