Parte VII · Le frontiere · Capitolo 22
Psichedelici in psichiatria
Una delle aree più promettenti della ricerca, e non abbiamo ancora dimostrato quasi nulla. Entrambe le cose sono vere insieme.
1Il campo dove serve più rigore, non meno
Gli psichedelici sono l’area della psichiatria in cui il divario fra entusiasmo e prove è oggi più ampio. Non perché i dati siano deboli — alcuni sono notevoli — ma perché la comunicazione, il personal brand di alcuni ricercatori e il marketing delle start-up coinvolte corrono molto più veloci della scienza.
La posizione difendibile è precisa e va enunciata subito, perché tutto il capitolo la argomenta: siamo di fronte a una delle aree più promettenti della ricerca psichiatrica contemporanea, e non abbiamo ancora dimostrato quasi nulla. Le due affermazioni sono vere insieme, e chi ne dice solo una sta facendo propaganda — in una direzione o nell’altra.
2Un solo recettore, e ciò che ne segue
Psilocibina, LSD, DMT e mescalina condividono un meccanismo: sono agonisti del recettore 5-HT2A sui neuroni piramidali della corteccia (capitolo 5) 1. La prova più elegante è farmacologica: bloccando il 5-HT2A con un antagonista, l’effetto psichedelico scompare. Il bersaglio è quello, senza ambiguità.
Ciò che segue a valle è la parte interessante — ed è la stessa cascata che abbiamo incontrato nel capitolo 12 parlando della ketamina.
Una delle teorie più discusse propone che gli psichedelici rilassino i modelli predittivi di alto livello con cui il cervello interpreta il mondo — le credenze consolidate, incluse quelle su di sé 3. Nella depressione, in quest’ottica, il cervello sarebbe intrappolato in modelli rigidi e autoreferenziali («sono un fallimento», la ruminazione); allentarli aprirebbe una finestra di revisione. È una teoria elegante, coerente con la fenomenologia e con l’idea della finestra di plasticità del capitolo 12. Ed è, per ora, una teoria: affascinante, non dimostrata. Il rischio è di sostituire il vecchio riduzionismo («è tutta serotonina») con uno nuovo di zecca («è tutta ego dissolution»). Il meccanismo culturale che li muove è lo stesso.
3Dove siamo davvero, indicazione per indicazione
| Indicazione | Molecola | Stato | Lettura onesta |
|---|---|---|---|
| Depressione resistente | Psilocibina | Due studi di Fase 3 positivi sull’endpoint primario | Il segnale più solido mai prodotto da uno psichedelico. Effetto reale ma di entità contenuta (≈3,6–3,8 punti MADRS); domanda di registrazione non ancora conclusa |
| Depressione maggiore (vs SSRI) | Psilocibina | Superiorità NON dimostrata | Nel confronto con escitalopram la differenza sull’endpoint primario non era significativa. Endpoint secondari favorevoli, ma non corretti per confronti multipli |
| PTSD | MDMA | Non approvata | La FDA ha chiesto un ulteriore studio di Fase 3 (capitolo 18) |
| Dipendenze, ansia in fine vita | Psilocibina | Studi preliminari | Promettente, campioni piccoli. Da non spacciare per acquisito |
| «Microdosing» | Varie | Evidenza negativa | Vedi sotto |
Il microdosing — dosi sub-percettive assunte regolarmente per migliorare umore, creatività e concentrazione — è un fenomeno culturale enorme, sostenuto da migliaia di testimonianze entusiaste. Ed è stato messo alla prova in modo ingegnoso: uno studio ha reclutato persone che già praticavano microdosing e ha insegnato loro ad auto-mascherarsi, preparando capsule identiche di cui né loro né i ricercatori conoscevano il contenuto 4.
Risultato: chi assumeva microdosi migliorava. E migliorava allo stesso modo chi assumeva placebo. I benefici erano reali e interamente attribuibili all’aspettativa. È uno degli esperimenti più eleganti degli ultimi anni, ed è una lezione che vale ben oltre il microdosing: quando l’effetto atteso è potente, i resoconti soggettivi non bastano.
4I limiti che non se ne vanno
Quattro, e nessuno è aggirabile con un trial più grande.
- Il cieco è rotto. Chi riceve 25 mg di psilocibina se ne accorge. Il doppio cieco, sulla carta rispettato, nella pratica non esiste. Questo apre la porta all’effetto aspettativa, che — come mostra proprio lo studio sul microdosing — in questo campo è tutt’altro che marginale. Non annulla i risultati; impone di essere più sobri, non meno.
- Non è una molecola, è un intervento complesso. Negli studi seri la psilocibina non è una pillola: c’è preparazione, setting, terapeuti, accompagnamento, integrazione. Quanto del risultato è la molecola e quanto il contesto? Nessuno lo sa, e i trial non sono disegnati per dirlo.
- La generalizzabilità. I partecipanti sono selezionati, in setting protetti, spesso favorevoli agli psichedelici. Il paziente reale, con comorbilità e vita complicata, è un’altra cosa.
- Gli interessi in gioco. Dietro molte di queste molecole ci sono aziende e start-up. Non è una colpa: è un fatto di cui tenere conto nel leggere gli entusiasmi — e nel leggere le dichiarazioni di conflitto d’interesse, che vanno lette.
Non sono sostanze innocue. Nei soggetti vulnerabili (storia personale o familiare di psicosi o disturbo bipolare) possono slatentizzare un episodio psicotico o maniacale: sono un criterio di esclusione negli studi, e devono esserlo nella pratica. Possono verificarsi reazioni acute intense («bad trip») con ansia, panico, comportamenti pericolosi — motivo per cui il setting controllato non è un vezzo. È descritto, raramente, il disturbo persistente della percezione da allucinogeni (HPPD). E gli agonisti del recettore 5-HT2B assunti cronicamente sono associati a valvulopatia cardiaca — un rischio teorico ma non trascurabile proprio per l’uso ripetuto e prolungato, cioè per il microdosing. La proliferazione di offerte di «terapia psichedelica» al di fuori di contesti clinici è un fenomeno che merita preoccupazione, non entusiasmo.
5Punti chiave
- Tutti gli psichedelici classici sono agonisti del 5-HT2A: bloccare quel recettore abolisce l’effetto.
- A valle innescano la stessa cascata di plasticità della ketamina (glutammato → AMPA → BDNF/mTOR → sinaptogenesi).
- La domanda aperta decisiva: l’esperienza soggettiva è necessaria all’effetto terapeutico? Se non lo fosse, si potrebbero progettare psichedelici senza effetto psichedelico.
- Nella depressione resistente la psilocibina ha due Fase 3 positive: è il segnale più solido mai prodotto. Nel confronto contro escitalopram la superiorità non è dimostrata.
- Il microdosing è stato smontato da uno studio con auto-mascheramento: i benefici erano interamente da aspettativa.
- Quattro limiti non aggirabili: cieco rotto, intervento complesso, generalizzabilità, interessi commerciali.
- I rischi esistono: psicosi in soggetti vulnerabili, reazioni acute, HPPD, valvulopatia (5-HT2B) con l’uso cronico.
Bibliografia
- Nichols DE. Psychedelics. Pharmacol Rev. 2016;68(2):264–355.
- Ly C, Greb AC, Cameron LP, et al. Psychedelics promote structural and functional neural plasticity. Cell Rep. 2018;23(11):3170–3182.
- Carhart-Harris RL, Friston KJ. REBUS and the anarchic brain: toward a unified model of the brain action of psychedelics. Pharmacol Rev. 2019;71(3):316–344.
- Szigeti B, Kartner L, Blemings A, et al. Self-blinding citizen science to explore psychedelic microdosing. eLife. 2021;10:e62878.
- Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, et al. Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. N Engl J Med. 2021;384(15):1402–1411.
- Mitchell JM, Bogenschutz M, Lilienstein A, et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med. 2021;27(6):1025–1033.
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