Parte III · Disturbi dell'umore e loro farmacologia · Capitolo 10
Antidepressivi II: triciclici, IMAO e atipici
Gli SSRI non hanno sostituito i triciclici perché più efficaci, ma perché più sicuri. Il profilo recettoriale predice il profilo clinico: impararlo a leggere è la competenza centrale del prescrittore.
1Perché studiare i farmaci «vecchi»
Triciclici e IMAO vengono spesso liquidati come reperti storici, superati dagli SSRI. È una lettura sbagliata su due piani. Sul piano clinico, perché in alcune situazioni — la depressione grave con caratteristiche melancoliche, certe forme resistenti — restano opzioni valide e talvolta superiori. Sul piano didattico, perché sono la migliore lezione di farmacologia che esista: mostrano con chiarezza brutale cosa succede quando un farmaco colpisce molti bersagli insieme.
Gli SSRI non sono nati perché fossero più efficaci dei triciclici. Sono nati perché sono più sicuri e meglio tollerati. È una distinzione che vale la pena tenere a mente per tutto il capitolo.
2I triciclici: efficaci e «sporchi»
Un triciclico blocca la ricaptazione di serotonina e noradrenalina — ed è da qui che deriva il suo effetto antidepressivo. Il problema è tutto il resto: la molecola si lega, senza alcuna selettività, anche ai recettori muscarinici, istaminici H1 e alfa-1 adrenergici, e blocca i canali del sodio cardiaci. Ognuno di questi bersagli, incontrato nei capitoli precedenti, produce esattamente ciò che ci aspettiamo.
È il limite decisivo dei triciclici. Il blocco dei canali del sodio cardiaci produce, in sovradosaggio, allargamento del QRS, aritmie ventricolari e arresto cardiaco; si associano convulsioni e depressione del sensorio. L’indice terapeutico è stretto: la quantità contenuta in poche settimane di terapia può essere letale. In un paziente depresso — cioè per definizione a rischio di suicidio — questo non è un dettaglio farmacologico, ma il cuore della decisione clinica. È la ragione principale per cui gli SSRI hanno sostituito i triciclici come prima linea, pur non essendo più efficaci: si può sopravvivere a un sovradosaggio di SSRI molto più facilmente.
3Gli IMAO e la crisi da tiramina
Gli inibitori delle monoamino-ossidasi bloccano l’enzima che degrada le monoamine, aumentandone la disponibilità. Sono farmaci efficaci — in alcune forme, come la depressione con caratteristiche atipiche, storicamente considerati particolarmente utili — ma il loro uso è limitato da un problema che vale la pena capire fino in fondo, perché è un piccolo capolavoro di fisiologia.
Tiramina. Chi assume un IMAO non selettivo e irreversibile deve evitare i cibi ricchi di tiramina: formaggi stagionati, insaccati, alimenti fermentati, alcuni vini, estratti di lievito. La restrizione dietetica è vincolante e va spiegata per iscritto.
Farmaci serotoninergici. L’associazione di un IMAO con un SSRI, un SNRI, il tramadolo o un triptano può scatenare una sindrome serotoninergica grave (capitolo 5). Il passaggio da un SSRI a un IMAO richiede un wash-out adeguato — particolarmente lungo per la fluoxetina, che ha un metabolita attivo a emivita lunghissima (capitolo 2). Non è un formalismo: è la differenza fra una transizione sicura e una emergenza.
Esiste una via di mezzo: la moclobemide è un inibitore reversibile e selettivo della MAO-A. Essendo reversibile, la tiramina in eccesso riesce a spiazzarla dall’enzima e a farsi degradare: il rischio di crisi ipertensiva è molto ridotto e le restrizioni dietetiche assai meno rigide. È un esempio didatticamente perfetto di come una modifica del tipo di legame — reversibile invece che irreversibile — cambi radicalmente il profilo di sicurezza a parità di bersaglio.
4Gli «atipici»: quando il profilo recettoriale diventa una scelta
Sotto l’etichetta scomoda di «atipici» stanno molecole con meccanismi eterogenei. Il modo giusto di studiarle non è memorizzarle, ma leggerne il profilo recettoriale e dedurne il comportamento clinico — esattamente come abbiamo fatto nel capitolo 8.
| Molecola | Meccanismo | Punto di forza | Limite / cautela |
|---|---|---|---|
| Mirtazapina | Antagonista alfa-2 (autorecettore) + antagonista 5-HT2/5-HT3 + forte blocco H1 | Sedativa e oressigena: utile se dominano insonnia e calo ponderale. Non dà disfunzione sessuale né nausea | Aumento di peso e sedazione (paradossalmente maggiore a dosi basse, vedi capitolo 8) |
| Bupropione | Inibizione della ricaptazione di noradrenalina e dopamina (NDRI); nessuna azione serotoninergica | Nessuna disfunzione sessuale, nessun aumento di peso; attivante; efficace nella cessazione dal fumo | Abbassa la soglia convulsiva: controindicato in epilessia, bulimia/anoressia, astinenza alcolica |
| Trazodone | Antagonista 5-HT2A + debole inibizione del SERT (SARI); blocco H1 e alfa-1 | A basse dosi è un ipnotico che non dà dipendenza né tolleranza marcata | Ipotensione ortostatica; raramente priapismo (urgenza urologica) |
| Vortioxetina | Inibizione del SERT + azione modulatoria su più recettori 5-HT | Buona tollerabilità; dati di interesse sulla componente cognitiva della depressione | Nausea dose-dipendente |
| Agomelatina | Agonista melatoninergico (MT1/MT2) + antagonista 5-HT2C | Riallinea il ritmo sonno-veglia; nessuna disfunzione sessuale né aumento di peso | Richiede monitoraggio della funzione epatica |
Poiché le efficacie medie sono simili (capitolo 9), la scelta razionale nasce dall’incontro fra il profilo del farmaco e il profilo del paziente. Depressione con insonnia grave e calo ponderale? La sedazione e l’aumento dell’appetito della mirtazapina diventano effetti desiderati. Paziente che teme la disfunzione sessuale, o che vuole smettere di fumare? Il bupropione. Paziente con ritmo sonno-veglia disorganizzato? L’agomelatina. Lo stesso effetto avverso, in un altro paziente, è un beneficio: è tutta questione di a chi lo si prescrive.
5Punti chiave
- I triciclici sono efficaci ma «sporchi»: bloccano SERT e NET (effetto voluto) e anche M1, H1, alfa-1 e i canali del sodio cardiaci (effetti avversi).
- Gli SSRI hanno sostituito i triciclici non perché più efficaci, ma perché più sicuri: il sovradosaggio di triciclico è potenzialmente letale.
- Gli IMAO sono efficaci ma vincolati da due interazioni gravi: la tiramina alimentare (crisi ipertensiva) e i farmaci serotoninergici (sindrome serotoninergica). Serve un wash-out adeguato.
- La moclobemide, inibitore reversibile, riduce drasticamente quel rischio: il tipo di legame cambia la sicurezza a parità di bersaglio.
- Gli atipici vanno letti dal profilo recettoriale: mirtazapina (sedazione, appetito), bupropione (attivante, no disfunzione sessuale, ma soglia convulsiva), trazodone (ipnotico), agomelatina (ritmi, ma fegato).
- La scelta razionale nasce dall’incontro fra profilo del farmaco e profilo del paziente: un effetto avverso, nel paziente giusto, diventa un effetto terapeutico.
Bibliografia
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