Parte VII · Le frontiere · Capitolo 23

Psicofarmacologia di precisione

La farmacogenetica funziona sulla farmacocinetica e non sulla farmacodinamica. Ciò che sposta davvero gli esiti sta alla base della piramide, e non è tecnologico.

Dott. Valerio Rosso · Aggiornato: Luglio 2026 ·Livello: intermedio ·Lettura ~15 min

1La promessa, e il conto da pagare

«Il farmaco giusto, per il paziente giusto, alla dose giusta, la prima volta.» È la promessa della medicina di precisione, ed è irresistibile — soprattutto in una disciplina in cui, oggi, si procede in larga misura per tentativi.

Questo capitolo prova a fare una cosa che raramente si fa: separare, in modo netto, ciò che è già utilizzabile da ciò che viene venduto come se lo fosse. Sono due insiemi molto diversi, e la distanza fra loro è dove prospera il marketing.

2La farmacogenetica che funziona davvero

Nel capitolo 2 abbiamo incontrato il CYP2D6: geneticamente polimorfo, con una popolazione che si distribuisce in quattro fenotipi metabolici. Non è una curiosità accademica — cambia le concentrazioni plasmatiche di farmaci di uso quotidiano.

Figura 23.1 — I quattro fenotipi del CYP2D6. A parità di dose, il metabolizzatore lento accumula il farmaco e sviluppa effetti avversi (viene etichettato come «intollerante»); l’ultrarapido lo demolisce e non raggiunge concentrazioni efficaci (viene etichettato come «resistente»). Entrambe le etichette sono sbagliate: il problema è farmacocinetico, non clinico. Elaborazione originale.

Perla clinica · Il caso più solido di tutti

Se dovessi indicare un unico test farmacogenetico che salva vite, non sarebbe uno dei pannelli venduti per gli antidepressivi. Sarebbe HLA-B*15:02 prima della carbamazepina. In individui di alcune popolazioni asiatiche, questo allele si associa a un rischio drammaticamente aumentato di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica — reazioni cutanee potenzialmente letali. Il test è raccomandato dalle linee guida farmacogenetiche prima di iniziare la carbamazepina nelle popolazioni a rischio 3.
È l’esempio perfetto di farmacogenetica azionabile: un gene, un farmaco, un esito grave, una decisione chiara (non prescriverlo). Tutto il resto della farmacogenetica psichiatrica è, oggi, molto meno netto di così.

3La piramide di ciò che serve davvero

Ecco il cuore del capitolo, ed è una gerarchia scomoda: gli interventi che oggi migliorano di più gli esiti non sono quelli tecnologicamente più sofisticati. Sono quelli alla base della piramide — e vengono sistematicamente trascurati proprio perché non hanno il fascino della novità.

Figura 23.2 — La piramide della precisione. Il vertice è ciò di cui si parla; la base è ciò che funziona. Una quota consistente delle «resistenze al trattamento» si spiega, come abbiamo visto nel capitolo 2, con aderenza insufficiente, dose inadeguata, tempo insufficiente o un induttore enzimatico non identificato. Sono problemi risolvibili oggi, senza alcuna tecnologia. Elaborazione originale.

4I pannelli farmacogenetici: cosa dicono e cosa no

Esistono in commercio pannelli che analizzano decine di geni e restituiscono un referto colorato — «usa questo, evita quello» — talvolta venduti direttamente al paziente. Vanno guardati con occhio critico, e per ragioni precise.

**Tabella 23.1** — Che cosa un test farmacogenetico può e non può dirvi.
Domanda	La farmacogenetica risponde?	Perché
Come metabolizzerà questo farmaco?	Sì, con buona affidabilità (CYP2D6, CYP2C19)	È una domanda farmacocinetica: il legame gene → enzima → concentrazione è diretto 1
Rischia una reazione cutanea grave?	Sì, in casi specifici (HLA-B*15:02 e carbamazepina)	Associazione forte, azionabile, con esito grave 3
Quale antidepressivo funzionerà meglio?	No. Non in modo affidabile	È una domanda farmacodinamica e clinica. La risposta dipende da centinaia di varianti a effetto minimo, più fattori non genetici. Il beneficio clinico dei pannelli su questo esito resta controverso
Svilupperà la malattia?	No	I punteggi di rischio poligenico non hanno alcuna utilità clinica individuale allo stato attuale

Attenzione · La differenza fra farmacocinetica e farmacodinamica, di nuovo

È la distinzione del capitolo 2, e qui diventa decisiva. Un test genetico può prevedere ragionevolmente quanto farmaco ci sarà nel sangue (farmacocinetica: pochi geni, effetto grande, legame diretto). Non può prevedere in modo affidabile se quel farmaco farà stare meglio quella persona (farmacodinamica: moltissimi geni a effetto minimo, più tutto il resto della vita).
Confondere le due cose è esattamente l’errore su cui si regge il marketing di alcuni pannelli. Un referto che dice «questo antidepressivo è nella colonna verde» sta suggerendo una certezza che i dati non autorizzano. La farmacogenetica psichiatrica è utile — mirata, su domande farmacocinetiche precise. Non è una sfera di cristallo.

5E l’intelligenza artificiale?

La domanda è legittima e la risposta, oggi, è deludente. I modelli predittivi addestrati su dati clinici raggiungono spesso accuratezze notevoli sul campione su cui sono stati costruiti — e poi crollano quando vengono applicati a un campione diverso. È il problema della generalizzabilità, e non è un dettaglio tecnico: è il muro contro cui questo filone sbatte da anni.

Non significa che non arriveremo da nessuna parte. Significa che, ad oggi, nessun modello predittivo ha dimostrato in modo replicato di migliorare gli esiti clinici reali nella scelta di uno psicofarmaco. Chi sostiene il contrario ha qualcosa da vendere.

6Punti chiave

In sintesi

La farmacogenetica funziona bene sulla farmacocinetica (CYP2D6, CYP2C19: come metabolizzi) e male sulla farmacodinamica (quale farmaco funzionerà).
Il metabolizzatore lento viene scambiato per «intollerante»; l’ultrarapido per «resistente». Entrambe le etichette sono sbagliate.
Il caso più solido e azionabile è HLA-B*15:02 prima della carbamazepina: previene reazioni cutanee potenzialmente letali.
I pannelli farmacogenetici che promettono di scegliere l’antidepressivo giusto promettono più di quanto i dati autorizzino.
I punteggi di rischio poligenico non hanno utilità clinica individuale. I modelli predittivi non hanno ancora dimostrato di migliorare gli esiti reali.
Ciò che sposta davvero gli esiti oggi sta alla base della piramide: aderenza, dose adeguata, tempo adeguato, ricerca degli induttori, misurazione sistematica. Niente di tecnologico — e quasi sempre trascurato.

Nota metodologica. Il campo è in evoluzione rapida e le raccomandazioni farmacogenetiche vengono aggiornate: consultare le linee guida vigenti (CPIC e analoghe) prima di ogni decisione. La valutazione critica dei pannelli commerciali riflette lo stato attuale delle prove sull’esito clinico, non un giudizio sulla farmacogenetica in quanto tale — che, nelle sue applicazioni mirate, è uno strumento utile e sottoutilizzato.

Bibliografia

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