Parte IV · Psicosi e antipsicotici · Capitolo 14
Antipsicotici di prima e seconda generazione
«Prima» e «seconda generazione» sono etichette storiche: le differenze di efficacia sono modeste, quelle di tollerabilità no. Si sceglie sul profilo recettoriale.
1Una classificazione che invecchia male
«Prima generazione» e «seconda generazione» sono etichette storiche, non farmacologiche. Suggeriscono un progresso lineare che i dati non confermano: la grande meta-analisi a rete su 32 antipsicotici orali ha mostrato che le differenze di efficacia fra le molecole sono modeste — con l’eccezione della clozapina — mentre le differenze di tollerabilità sono grandi e clinicamente decisive 1.
La conclusione pratica è la stessa che abbiamo tratto per gli antidepressivi nel capitolo 9: non si sceglie sull’efficacia, si sceglie sul profilo recettoriale. Ed è per questo che la Parte II di quest’opera non era un esercizio accademico.
2Tre modi di occupare lo stesso recettore
Tutti gli antipsicotici classici hanno un solo bersaglio comune: il recettore D2. Ma lo trattano in tre modi diversi — e i tre modi corrispondono esattamente ai concetti di attività intrinseca e affinità visti nel capitolo 1.
Storicamente: «dà meno effetti extrapiramidali a dosi efficaci». Le spiegazioni proposte sono due, non mutuamente esclusive. La prima è il rapporto 5-HT2A/D2: bloccare i 5-HT2A disinibisce il rilascio di dopamina nello striato, controbilanciando in parte il blocco D2 proprio dove serve. La seconda è la dissociazione rapida dal recettore D2 2. Va detto con onestà che il termine «atipico» è oggi criticato: le molecole così classificate sono farmacologicamente eterogenee, e alcune di esse danno effetti extrapiramidali quanto le «tipiche» a dosi elevate. È un’etichetta comoda, non una categoria biologica.
3Il profilo recettoriale predice il paziente
Questa è la tabella che, se imparate a leggere, vi rende autonomi. Ogni antipsicotico ha un profilo di legame su più recettori. Il bersaglio terapeutico è uno solo (D2); tutto il resto è il conto da pagare — e ogni riga di quel conto l’abbiamo già incontrata nella Parte II.
| Classe | Meccanismo sul D2 | Vantaggio | Prezzo tipico |
|---|---|---|---|
| 1ª generazione, alta potenza (aloperidolo) | Antagonismo pieno, legame stretto | Efficace sui sintomi positivi; disponibile in formulazioni iniettabili | Effetti extrapiramidali marcati; iperprolattinemia |
| 1ª generazione, bassa potenza (clorpromazina) | Antagonismo D2 più debole, ma legame ampio su H1, M1, α1 | Sedativo | Sedazione, ipotensione, effetti anticolinergici |
| 2ª generazione (olanzapina, quetiapina, risperidone) | Antagonismo D2 + 5-HT2A; per alcuni, dissociazione rapida | Meno effetti extrapiramidali a dosi efficaci | Rischio metabolico (peso, glicemia, lipidi) — spesso il vero limite |
| Agonisti parziali (aripiprazolo, cariprazina, brexpiprazolo) | Agonismo parziale D2 | Poco peso, poca prolattina, poca sedazione | Acatisia; a volte percepiti come «attivanti» |
| Clozapina | Affinità D2 bassa; profilo recettoriale amplissimo | Superiore nella resistenza al trattamento | Agranulocitosi (monitoraggio), miocardite, convulsioni, peso, stipsi grave |
| Agonisti muscarinici (xanomelina–trospio) | Nessun blocco D2: agonismo M1/M4 a monte | Nessun effetto extrapiramidale né iperprolattinemia attesi | Effetti colinergici; classe nuova, esperienza clinica limitata |
4La clozapina: la molecola a parte
La clozapina merita un paragrafo tutto suo perché è l’unica eccezione seria alla regola dell’equivalenza. Nella schizofrenia resistente al trattamento — definita convenzionalmente come il fallimento di almeno due antipsicotici adeguati per dose e durata — la clozapina è significativamente superiore a tutte le alternative 1. È anche l’unico antipsicotico con dati a sostegno di una riduzione della mortalità e del rischio suicidario in questa popolazione.
Paradosso interessante: la clozapina ha un’affinità per il D2 relativamente bassa. La sua efficacia non si spiega con il blocco dopaminergico, e resta in buona parte inspiegata — un altro caso, come il litio nel capitolo 11, in cui efficacia e meccanismo viaggiano separati.
Richiede monitoraggio ematologico obbligatorio per il rischio di agranulocitosi (neutropenia grave), più frequente nei primi mesi. Comporta inoltre rischio di miocardite (precoce), convulsioni dose-dipendenti, ipersalivazione notturna, stipsi grave — fino all’ileo, che è una causa di morte sottovalutata — e marcato incremento ponderale.
Tutto vero. Ma il risultato pratico è che la clozapina viene introdotta troppo tardi, spesso dopo anni e molti farmaci inutili. E il ritardo ha un costo, misurabile in ricadute, ospedalizzazioni e vita persa. Il monitoraggio è un impegno organizzativo, non una ragione clinica per non usarla: la clozapina non è l’ultima spiaggia, è il trattamento indicato quando due farmaci hanno fallito.
5Il nuovo: agonisti muscarinici
Dopo settant’anni di molecole tutte costruite attorno al D2, la combinazione xanomelina–trospio ha aperto una strada diversa: un agonista muscarinico M1/M4 che modula la trasmissione dopaminergica a monte, senza bloccare direttamente i recettori D2 (vedi capitolo 8) 3.
È esattamente ciò che il modello del capitolo 13 suggeriva di cercare: un intervento più a monte nella catena. Le conseguenze attese sono un profilo diverso di effetti avversi — nessun blocco D2 significa, in linea di principio, nessun effetto extrapiramidale e nessuna iperprolattinemia — al prezzo di effetti colinergici, che il trospio (che non entra nel cervello) neutralizza in periferia.
Cautela d’obbligo: è una classe nuova, il percorso regolatorio europeo non è concluso, e l’entusiasmo per i «primi della classe» in psichiatria ha una lunga storia di ridimensionamenti. Ma è la conferma che la strada indicata dalla neurobiologia era quella giusta.
6Punti chiave
- «Prima» e «seconda generazione» sono etichette storiche: le differenze di efficacia sono modeste, quelle di tollerabilità no. Si sceglie sul profilo recettoriale.
- Tre strategie sul D2: antagonismo pieno (molti EPS), dissociazione rapida (l’ipotesi dell’atipicità), agonismo parziale (stabilizzazione).
- Il blocco 5-HT2A disinibisce la dopamina striatale e contribuisce a ridurre gli effetti extrapiramidali.
- Il profilo recettoriale predice il vissuto: H1 → sedazione e peso; M1 → anticolinergici; α1 → ipotensione; D2 forte → EPS e prolattina.
- La clozapina è l’unica realmente superiore, nella resistenza al trattamento. Richiede monitoraggio ematologico — e viene introdotta troppo tardi.
- Gli agonisti muscarinici M1/M4 sono il primo meccanismo nuovo da decenni: agiscono a monte del D2.
Bibliografia
- Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019;394(10202):939–951.
- Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis. Am J Psychiatry. 2001;158(3):360–369.
- Kaul I, Sawchak S, Correll CU, et al. Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline–trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024;403(10422):160–170.
- Kapur S, Zipursky R, Jones C, Remington G, Houle S. Relationship between dopamine D2 occupancy, clinical response, and side effects. Am J Psychiatry. 2000;157(4):514–520.
- Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Banca dati farmaci — Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). Consultata nel 2026.
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