Parte III · Disturbi dell'umore e loro farmacologia · Capitolo 11
Stabilizzanti dell’umore e litio
Uno ione della tavola periodica, e in settant'anni nessuno lo ha superato. Il litio, la finestra terapeutica più stretta della psichiatria, e la logica dei due poli.
1Il litio: uno ione, e ancora nessuno lo ha superato
Il litio è un elemento della tavola periodica. Non è una molecola progettata in laboratorio, non ha un bersaglio recettoriale, non è brevettabile — e resta, dopo settant’anni, il farmaco di riferimento nel disturbo bipolare. Nessuna delle molecole più recenti lo ha davvero superato.
C’è di più, ed è un dato che merita di essere isolato: il litio è l’unico psicofarmaco per cui esiste evidenza consistente di una riduzione del rischio suicidario, e non solo come conseguenza della stabilizzazione dell’umore 1. In una disciplina in cui il suicidio è l’esito che temiamo di più, questo dovrebbe pesare più di quanto pesi nella pratica reale — dove il litio è spesso sottoutilizzato, percepito come «vecchio» e scomodo da monitorare.
2Come funziona? Onestamente: non lo sappiamo del tutto
Vale la pena dirlo apertamente, perché è un buon esercizio di onestà intellettuale. Il litio non ha un recettore. Le ipotesi principali riguardano l’inibizione di enzimi intracellulari — in particolare la GSK-3β e alcuni enzimi del ciclo dell’inositolo — con effetti a valle sulle cascate di segnale e sulla neuroprotezione (espressione di fattori neurotrofici, riduzione dell’apoptosi) 2.
Nessuna di queste ipotesi è dimostrata come il meccanismo. È un caso esemplare del principio già incontrato nel capitolo 5: l’efficacia si stabilisce con i trial, il meccanismo con la fisiologia, e le due cose possono viaggiare separate per decenni. Il litio funziona; non sappiamo bene perché; entrambe le affermazioni sono vere insieme.
3La finestra terapeutica più stretta della psichiatria
Il litio non viene metabolizzato dal fegato: viene eliminato dal rene, dove è gestito quasi come il sodio. Da questo fatto discende tutto ciò che rende il farmaco delicato. Qualunque cosa faccia trattenere sodio al rene — disidratazione, febbre, vomito, diarrea, sudorazione intensa, una dieta iposodica, un diuretico tiazidico — fa trattenere anche litio. E la litiemia sale.
Le intossicazioni da litio raramente nascono da un errore di prescrizione. Nascono da eventi banali: un’estate torrida con sudorazione abbondante, una gastroenterite con vomito e diarrea, una dieta dimagrante iposodica, o — caso frequentissimo — l’assunzione di un FANS comprato in farmacia per un mal di schiena. Ogni paziente in terapia con litio deve sapere: se ho febbre, vomito, diarrea o sudo molto, bevo e chiamo; e non prendo antinfiammatori senza chiedere. Questa singola istruzione, data bene, previene più intossicazioni di qualunque algoritmo.
| Cosa | Quando | Perché |
|---|---|---|
| Litiemia | Dopo ogni variazione di dose (a steady state), poi periodicamente; sempre in caso di sintomi sospetti o eventi intercorrenti | Finestra terapeutica stretta |
| Funzione renale | Prima di iniziare e poi periodicamente | Diabete insipido nefrogenico; possibile riduzione della funzione renale a lungo termine |
| Funzione tiroidea | Prima di iniziare e poi periodicamente | Ipotiroidismo (frequente, gestibile con levotiroxina: non è motivo per sospendere il litio) |
| Calcemia | Periodicamente | Possibile iperparatiroidismo |
| Peso, ECG | Basale e in base al rischio | Incremento ponderale; alterazioni della conduzione |
4Gli anticonvulsivanti e la logica dei due poli
Nel disturbo bipolare non basta chiedersi «questo farmaco funziona?». Bisogna chiedersi su quale polo funziona: prevenire la mania e prevenire la depressione bipolare sono due problemi diversi, e i farmaci non sono intercambiabili.
Il valproato è un teratogeno maggiore: l’esposizione in gravidanza si associa a difetti del tubo neurale e, soprattutto, a un rischio elevato di disturbi del neurosviluppo nel bambino 4. Su questa base le agenzie regolatorie europee hanno introdotto restrizioni stringenti al suo impiego nelle donne in età fertile, subordinandolo a condizioni precise e a programmi di prevenzione della gravidanza. Non è una formalità burocratica: è una delle lezioni di farmacovigilanza più dure degli ultimi decenni. Prima di prescrivere valproato a una donna potenzialmente fertile, verificare le condizioni vigenti è un obbligo, non un’opzione.
La lamotrigina può causare rash cutaneo, raramente evolutivo verso forme gravi (sindrome di Stevens-Johnson). Il rischio è ridotto al minimo da una titolazione molto lenta. E qui torna la farmacocinetica del capitolo 2: il valproato inibisce la glucuronidazione della lamotrigina e ne aumenta le concentrazioni. Se si associano i due farmaci, la dose di lamotrigina va dimezzata e la titolazione rallentata ulteriormente. La carbamazepina, al contrario, la induce e ne abbassa i livelli. Un’interazione farmacocinetica che, se ignorata, si traduce in un rischio dermatologico serio.
La carbamazepina, infine, merita un promemoria: è un potente induttore enzimatico. Riduce le concentrazioni di moltissimi farmaci co-somministrati — inclusi i contraccettivi orali, con conseguenze evidenti. È il caso da manuale del principio visto nel capitolo 2: gli induttori non danno tossicità, danno inefficacia silenziosa.
5Punti chiave
- Il litio resta il farmaco di riferimento nel disturbo bipolare ed è l’unico con evidenza consistente di riduzione del rischio suicidario.
- Il suo meccanismo non è del tutto chiarito (GSK-3β, inositolo, neuroprotezione): efficacia e meccanismo sono domande separate.
- È eliminato dal rene e si comporta come il sodio: disidratazione, FANS, tiazidici e ACE-inibitori fanno salire la litiemia.
- La finestra terapeutica è strettissima: monitoraggio obbligatorio (litiemia a 12 ore dalla dose), più rene, tiroide e calcemia.
- Nel bipolare bisogna chiedersi su quale polo agisce un farmaco: valproato e antipsicotici sul versante maniacale, lamotrigina su quello depressivo, litio su entrambi.
- Il valproato è un teratogeno maggiore: impiego fortemente ristretto nelle donne in età fertile.
- Valproato + lamotrigina: dimezzare la lamotrigina e titolare lentissimamente (rischio di rash grave).
Bibliografia
- Cipriani A, Hawton K, Stockton S, Geddes JR. Lithium in the prevention of suicide in mood disorders: updated systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;346:f3646.
- Malhi GS, Tanious M, Das P, Coulston CM, Berk M. Potential mechanisms of action of lithium in bipolar disorder: current understanding. CNS Drugs. 2013;27(2):135–153.
- Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. CANMAT and ISBD 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018;20(2):97–170.
- Tomson T, Battino D, Perucca E. Valproic acid after five decades of use in epilepsy: time to reconsider the indications of a time-honoured drug. Lancet Neurol. 2016;15(2):210–218.
- Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1–02):9–62.
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