Nuovi meccanismi nella depressione

1Rompere la barriera delle settimane

Per cinquant’anni la psicofarmacologia della depressione ha convissuto con un limite che sembrava una legge di natura: il beneficio arriva dopo settimane. È un problema clinico enorme. Il paziente gravemente depresso, quello a rischio suicidario, quello che non riesce ad alzarsi dal letto, ha bisogno di stare meglio adesso — non fra un mese.

Poi, alla fine degli anni Novanta, un piccolo studio osservò che una singola infusione di ketamina — un anestetico, per giunta con una reputazione da sostanza d’abuso — produceva un miglioramento dell’umore misurabile entro poche ore 1. Fu confermato pochi anni dopo in una popolazione resistente ai trattamenti 2. Quel risultato non ha solo aperto una via terapeutica: ha falsificato l’idea che la latenza fosse inevitabile, e ha costretto tutta la disciplina a ripensare il proprio modello.

2La ketamina: un paradosso che si scioglie

La ketamina è un antagonista non competitivo del recettore NMDA. E qui c’è un paradosso apparente: se il recettore NMDA è il perno della plasticità sinaptica (capitolo 7), come può bloccarlo produrre plasticità?

La risposta è un piccolo capolavoro di circuiteria. Alle dosi impiegate, la ketamina blocca preferenzialmente i recettori NMDA presenti sugli interneuroni inibitori GABAergici. Quegli interneuroni servono a tenere a freno i neuroni piramidali eccitatori. Bloccandoli, la ketamina toglie il freno: ne segue un picco transitorio di glutammato, che attiva i recettori AMPA e innesca a valle le cascate della plasticità — BDNF, mTORC1 — con formazione di nuove spine dendritiche misurabile in poche ore 3.

Il farmaco, in altre parole, non aggira la plasticità: la innesca per una via più rapida, entrando nella cascata più a valle rispetto agli antidepressivi classici. È l’inibizione dell’inibizione — un doppio negativo che produce un positivo.

Sul piano clinico, l’esketamina (l’enantiomero S, in formulazione spray nasale) ha ottenuto l’indicazione nella depressione resistente in associazione a un antidepressivo orale, con dati anche sulla prevenzione delle ricadute 4. Esiste inoltre un segnale — clinicamente prezioso — di riduzione rapida dell’ideazione suicidaria.

3I neurosteroidi e la depressione post-partum

Il secondo meccanismo rapido arriva da un’altra direzione: il GABA. Durante la gravidanza i livelli di allopregnanolone — un neurosteroide che modula positivamente il recettore GABA-A (capitolo 7) — crescono enormemente, per poi crollare bruscamente dopo il parto. L’ipotesi è che questo crollo, in soggetti vulnerabili, contribuisca alla depressione post-partum.

Il brexanolone, un analogo dell’allopregnanolone somministrato per infusione, ha mostrato in studi randomizzati una riduzione rapida e sostanziale dei sintomi depressivi post-partum 5; sono seguite formulazioni orali. È un esempio pulito di farmacologia razionale: si è identificata una fisiopatologia plausibile, si è costruita la molecola che la corregge, si è verificata l’ipotesi in un trial. Non capita spesso in psichiatria.

4Il filo comune: la finestra di plasticità

Ketamina, neurosteroidi e — come vedremo nella Parte VII — gli psichedelici hanno meccanismi molecolari diversissimi. Ma condividono qualcosa di profondo: agiscono più a valle e più in fretta sulla plasticità sinaptica. E convergono su un’idea che sta cambiando il modo di pensare la terapia.

Il farmaco, in questa lettura, non «ripara» il cervello. Apre una finestra — un periodo di aumentata plasticità in cui i circuiti diventano temporaneamente più modificabili. Ciò che accade dentro quella finestra — la psicoterapia, la qualità delle relazioni, il sonno, il movimento, la riattivazione comportamentale — contribuisce a determinare in quale direzione i circuiti si riorganizzeranno.

5Il rischio dell’entusiasmo

Questo è un campo in cui la comunicazione corre più veloce della scienza, e vale la pena essere espliciti su cosa non sappiamo ancora.

• Il problema del cieco. Un paziente che riceve ketamina, o uno psichedelico, quasi sempre se ne accorge. Il doppio cieco, sulla carta rispettato, nella pratica si rompe. Questo apre la porta all’effetto aspettativa, che in psichiatria è tutto fuorché trascurabile.
• La durata. L’effetto di una singola somministrazione è transitorio. La domanda vera — quanto dura, con quale schema di mantenimento, con quali rischi cumulativi — ha risposte ancora parziali.
• La generalizzabilità. I trial arruolano pazienti selezionati, in setting protetti, con supporto psicologico strutturato. Il paziente reale, con comorbilità e vita complicata, è un’altra cosa.
• Gli interessi in gioco. Dietro molte di queste molecole ci sono aziende e start-up. Non è una colpa: è un fatto, di cui tenere conto nel leggere gli entusiasmi.

Nulla di tutto ciò toglie valore alla scoperta. Al contrario: proprio perché il segnale è reale e importante, merita di essere protetto dal rumore. La posizione difendibile, oggi, è questa: abbiamo aperto una strada nuova e promettente, e non l’abbiamo ancora percorsa.

6Punti chiave