Parte VI · Neurosviluppo, cognizione e dipendenze · Capitolo 20
Demenze e cognizione
Quanto spostano davvero gli anticorpi anti-amiloide. E qual è la cosa più pericolosa che si prescrive in una demenza — che non è un farmaco per la demenza.
1Il capitolo più difficile da scrivere con onestà
Sulla malattia di Alzheimer si concentrano più speranze, più investimenti e più titoli di giornale che su qualunque altro tema di questo libro. Ed è anche l’area in cui il divario fra ciò che viene annunciato e ciò che viene ottenuto è più ampio.
Non è un capitolo pessimista. È un capitolo che prova a fare una cosa precisa: dire quanto i farmaci disponibili spostano davvero — non se sono «efficaci», parola che nasconde più di quanto riveli.
2Due strategie, due punti della catena
La malattia di Alzheimer si accompagna a due lesioni caratteristiche: le placche extracellulari di beta-amiloide e i grovigli intracellulari di proteina tau. La cosiddetta ipotesi della cascata amiloide sostiene che l’accumulo di amiloide sia l’evento iniziale, che innesca a valle la patologia tau, la neurodegenerazione e infine i sintomi.
Da qui discendono due strategie farmacologiche completamente diverse — e la Figura 20.1 mostra dove ciascuna interviene.
3I farmaci sintomatici
Gli inibitori delle colinesterasi (donepezil, rivastigmina, galantamina) impediscono la degradazione dell’acetilcolina, aumentandone la disponibilità e compensando in parte la perdita dei neuroni colinergici del proencefalo basale (capitolo 8). La memantina è un antagonista NMDA a bassa affinità: attenua l’eccitotossicità glutammatergica (capitolo 7) senza abolire la trasmissione fisiologica.
Il beneficio è reale ma modesto: un miglioramento contenuto e temporaneo di cognizione e funzionamento, che non modifica il decorso della malattia. Va detto ai familiari con chiarezza, perché l’aspettativa che si crea è quasi sempre più grande di ciò che il farmaco può dare — e la delusione che segue mina la fiducia in tutto il resto della cura.
| Farmaco | Meccanismo | Cosa fa | Cosa NON fa |
|---|---|---|---|
| Donepezil, rivastigmina, galantamina | Inibizione delle colinesterasi | Beneficio sintomatico modesto e temporaneo su cognizione e funzionamento | Non modifica il decorso. Effetti avversi colinergici: nausea, diarrea, bradicardia |
| Memantina | Antagonista NMDA a bassa affinità | Attenua l’eccitotossicità; usata nelle fasi moderato-severe | Non modifica il decorso; beneficio contenuto |
| Lecanemab, donanemab | Anticorpi anti-amiloide | Rimuovono l’amiloide; rallentano il declino in misura statisticamente significativa | Non arrestano né invertono la malattia. Rischio di ARIA; esclusi gli omozigoti ApoE ε4; richiedono RM di sorveglianza |
| Antipsicotici (per i sintomi comportamentali) | Blocco D2 e altri | Riducono l’agitazione grave, in casi selezionati | Aumentano la mortalità. Solo dopo aver escluso cause trattabili, dose minima, tempo minimo |
Non è un farmaco per la demenza: è un antipsicotico. Vengono prescritti largamente per i sintomi comportamentali e psicologici (agitazione, aggressività, deliri). Ma nell’anziano con demenza gli antipsicotici aumentano la mortalità — un dato consolidato e alla base di specifiche avvertenze regolatorie 3 — oltre ad aumentare il rischio di ictus, cadute e sedazione.
Non significa «mai». Significa: dopo aver escluso cause trattabili (dolore non riconosciuto, infezione urinaria, stipsi, disidratazione, farmaci in eccesso, ambiente inadeguato), dopo aver tentato gli approcci non farmacologici, alla dose minima, per il tempo più breve possibile, con rivalutazione programmata. Nella pratica, quasi nulla di tutto questo avviene. E va aggiunto il punto del capitolo 8: il carico anticolinergico complessivo di questi pazienti è spesso elevatissimo — e stiamo trattando una malattia il cui deficit centrale è, per l’appunto, colinergico. È una contraddizione farmacologica che dovrebbe farci fermare a pensare più spesso.
4Gli anticorpi anti-amiloide: cosa dicono davvero i numeri
Sono i primi farmaci che modificano un substrato biologico della malattia. Lecanemab e donanemab rimuovono efficacemente l’amiloide dal cervello — questo è fuori discussione, e lo si vede alla PET. La domanda è un’altra: quanto cambia la vita del paziente?
Negli studi registrativi la differenza rispetto al placebo, sulle scale di deterioramento clinico, è risultata statisticamente significativa e clinicamente piccola: un rallentamento del declino nell’ordine di qualche mese su un orizzonte di 18 mesi 12. Non un arresto. Non un miglioramento. Un rallentamento parziale.
La rimozione dell’amiloide dai vasi cerebrali produce le ARIA (amyloid-related imaging abnormalities): edema cerebrale e microemorragie, per lo più asintomatiche ma talvolta gravi e, raramente, fatali. Il rischio è più alto nei portatori dell’allele APOE ε4, e massimo negli omozigoti. Per questo l’autorizzazione europea di entrambe le molecole — arrivata nel 2025, dopo un percorso regolatorio tutt’altro che lineare, con un iniziale parere negativo poi riesaminato — esclude proprio gli omozigoti ApoE ε4.
Ne discende che questi farmaci richiedono genotipizzazione, risonanze magnetiche di sorveglianza ripetute, infusioni periodiche e un’infrastruttura specialistica. Sono terapie complesse e costose, per una popolazione ristretta (fase precoce di malattia), con un beneficio modesto e un rischio reale. Tutto questo è vero insieme al fatto che rappresentano il primo intervento sulla biologia della malattia. Entrambe le cose vanno dette.
5Punti chiave
- Due strategie: anticorpi anti-amiloide (a monte, sulla causa presunta) e farmaci sintomatici (a valle: inibitori delle colinesterasi, memantina).
- I farmaci sintomatici danno un beneficio reale ma modesto e non modificano il decorso: dirlo chiaramente ai familiari fa parte della cura.
- Gli anticorpi rimuovono l’amiloide — e il beneficio clinico che ne consegue è statisticamente significativo ma clinicamente piccolo: rallentano, non fermano.
- Le ARIA (edema e microemorragie) sono il prezzo del meccanismo; il rischio è legato all’APOE ε4, e gli omozigoti sono esclusi dall’autorizzazione europea.
- La cosa più pericolosa prescritta in una demenza è spesso un antipsicotico: aumenta la mortalità. Solo dopo aver escluso cause trattabili, dose minima, tempo minimo.
- Attenzione al carico anticolinergico: stiamo trattando una malattia il cui deficit è colinergico.
Bibliografia
- van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9–21.
- Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512–527.
- Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA. 2005;294(15):1934–1943.
- Coupland CAC, Hill T, Dening T, Morriss R, Moore M, Hippisley-Cox J. Anticholinergic drug exposure and the risk of dementia. JAMA Intern Med. 2019;179(8):1084–1093.
- Hasselmo ME. The role of acetylcholine in learning and memory. Curr Opin Neurobiol. 2006;16(6):710–715.
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