Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Stabilizzanti dell’umore
Carbamazepina
Stesso scheletro triciclico dell imipramina, destino completamente diverso. Primo anticonvulsivante usato nella mania. Da conoscere assolutamente: l autoinduzione del metabolismo e lo screening HLA-B*1502 prima di prescriverla.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Carbamazepina |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carbossammide |
| Formula bruta | C15H12N2O |
| Peso molecolare | 236,27 g/mol |
| Classe chimica | Dibenzazepina (derivato della carbossammide) |
| Codice ATC | N03AF01 |
Questo non è un aneddoto: è la ragione per cui il RCP controindica la carbamazepina in caso di ipersensibilità agli antidepressivi triciclici, e per cui l’associazione con gli IMAO è vietata. Il sistema immunitario riconosce lo scheletro, non l’indicazione terapeutica.
2Storia
La carbamazepina è sintetizzata da Walter Schindler alla Geigy nel 1953 — nello stesso laboratorio e nella stessa campagna di ricerca sui derivati triciclici che stava producendo l’imipramina. Nasce quindi come “cugina” del primo antidepressivo della storia.
Il suo primo grande successo, negli anni Sessanta, non è però né in psichiatria né in epilessia: è la nevralgia del trigemino, una delle sindromi dolorose più atroci che esistano, per la quale la carbamazepina resta ancora oggi il trattamento di prima scelta — e per cui l’efficacia è così netta che la risposta al farmaco è considerata quasi un criterio diagnostico.
Negli anni Settanta arriva l’uso antiepilettico, e nel 1971 il giapponese Takezaki, seguito poi da Okuma e — negli Stati Uniti — da Ballenger e Post, dimostra che la carbamazepina è efficace nella mania. È il primo anticonvulsivante stabilizzante dell’umore della storia, e apre la strada a tutto ciò che verrà dopo: valproato, lamotrigina, e l’intera idea che il disturbo bipolare possa essere trattato con farmaci nati per l’epilessia.
È un’ipotesi elegante, influente, e — va detto — mai dimostrata. Ha però prodotto un’intuizione clinica che regge: trattare presto e trattare a lungo. Anche le teorie sbagliate, se generano buone previsioni, sono utili. Ma restano teorie.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP di Tegretol® (§4.1) — compresse e compresse a rilascio modificato:
- Epilessie psicomotorie o temporali, crisi generalizzate tonico-cloniche, forme miste, crisi focali
- Nevralgie essenziali del trigemino
- Mania
Sciroppo: stati convulsivi dell’infanzia, epilessie psicomotorie o temporali, crisi generalizzate tonico-cloniche, forme miste, crisi focali.
4Nomi commerciali in Italia
| Tegretol® | Compresse 200 mg · Compresse a rilascio modificato 200 e 400 mg · Sciroppo. (Alcune confezioni segnalate in carenza.) |
|---|---|
| Generici | Carbamazepina di diverse aziende. |
Le compresse a rilascio modificato sono da preferire: producono picchi plasmatici circa il 25% più bassi e riducono l’indice di fluttuazione, cioè meno effetti collaterali dose-dipendenti (diplopia, atassia) legati ai picchi.
5Posologia
Mania
| Voce | Dose |
|---|---|
| Range | 400–1600 mg/die |
| Dose abituale | 400–600 mg/die, suddivisi in 2–3 somministrazioni |
| Anziani | Posologia da stabilire con attenzione; valutare la riduzione dei dosaggi. |
| Insufficienza renale o epatica | Nessun dato farmacocinetico disponibile. |
È uno dei pochissimi esempi di farmacogenetica realmente entrata nella pratica prescrittiva — e uno dei più belli, perché la relazione genotipo/rischio è netta, il test è disponibile e la conseguenza clinica è chiara: se positivo, non prescrivere. Vale la pena conoscerlo, perché l’Italia non è più il paese monoetnico che il RCP di trent’anni fa presupponeva.
6Farmacocinetica
| Assorbimento | Quasi completo, ma relativamente lento. Picco a 4–12 ore per le compresse convenzionali; entro 2 ore per lo sciroppo; entro 24 ore per le compresse a rilascio modificato. Il cibo non influenza l’assorbimento. |
|---|---|
| Range terapeutico | 4–12 µg/ml (17–50 µmol/l) allo steady-state. La variabilità interindividuale è molto ampia. |
| Distribuzione | Vd apparente 0,8–1,9 l/kg. Legame proteico 70–80%. Attraversa la placenta. |
| Metabolita attivo | Carbamazepina-10,11-epossido, la cui concentrazione è circa il 30% di quella del farmaco. È attivo — e contribuisce sia all’effetto sia alla tossicità. |
| Emivita — dose singola | ~36 ore |
| Emivita — dosi ripetute | 16–24 ore |
Guardate le due emivite: 36 ore dopo una dose singola, 16–24 ore dopo somministrazioni ripetute. La carbamazepina induce gli enzimi che la metabolizzano (CYP3A4 e il sistema delle mono-ossigenasi epatiche): si autoelimina sempre più in fretta.
Conseguenza pratica: la dose che funziona alla prima settimana smetterà di funzionare entro 3–5 settimane, quando l’autoinduzione raggiunge il plateau. Un paziente che «risponde e poi ricade» in carbamazepina non sta necessariamente peggiorando: potrebbe semplicemente avere livelli plasmatici crollati. Il dosaggio plasmatico va ripetuto dopo un mese, e la dose quasi sempre va aumentata.
E c’è di più: la carbamazepina è un potente induttore enzimatico generale. Riduce le concentrazioni di moltissimi farmaci — contraccettivi orali (con rischio di gravidanze indesiderate), antipsicotici, anticoagulanti, immunosoppressori. È l’esatto opposto del valproato, che invece inibisce. Associare i due è farmacocineticamente un campo minato.
7Farmacodinamica
Il meccanismo principale è il blocco uso-dipendente dei canali del sodio voltaggio-dipendenti: la carbamazepina stabilizza le membrane neuronali iperattive e riduce le scariche ripetitive ad alta frequenza, senza interferire con l’attività neuronale normale. È il motivo per cui funziona nella nevralgia del trigemino — dove il problema è esattamente una scarica ectopica ripetitiva.
Il RCP riporta anche osservazioni cliniche interessanti sull’azione psicotropa: «somministrato in monoterapia a pazienti epilettici — in particolare bambini e adolescenti — esercita un’azione psicotropa con miglioramento dei sintomi di ansietà e depressione e diminuzione dell’irritabilità e dell’aggressività.»
8Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo, agli eccipienti, o a farmaci a struttura simile (es. antidepressivi triciclici)
- Blocco atrioventricolare
- Anamnesi di depressione midollare
- Anamnesi di porfirie epatiche (porfiria acuta intermittente, variegata, cutanea tarda)
- Somministrazione contemporanea di IMAO — controindicata
- Generalmente controindicata in gravidanza e allattamento
- Neonati sotto le 4 settimane (o 44 settimane post-mestruali nei prematuri), salvo assenza di alternative
Principali effetti indesiderati
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Cutanei ⚠ | Rash (comune, ~10%). Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica — rare ma potenzialmente fatali. DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici). Un rash in corso di carbamazepina va sempre preso sul serio. |
| Ematologici | Leucopenia (frequente, spesso benigna e transitoria). Agranulocitosi e anemia aplastica — rare ma gravi. Emocromo di controllo raccomandato. |
| Elettrolitici | Iponatriemia da SIADH — frequente, spesso asintomatica, ma può dare confusione, cadute e crisi. Particolarmente insidiosa nell’anziano. Controllare il sodio. |
| Neurologici (dose-dipendenti, legati ai picchi) | Diplopia · Atassia · Vertigini · Sonnolenza · Nistagmo. Migliorano con le formulazioni a rilascio modificato. |
| Epatici | Aumento della gamma-GT (molto comune e in genere irrilevante), aumento delle transaminasi, epatite (rara). |
| Cardiaci | Disturbi della conduzione, blocco AV (da cui la controindicazione). |
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.