Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Stabilizzanti dell’umore
Carbamazepina
Stesso scheletro triciclico dell imipramina, destino completamente diverso. Primo anticonvulsivante usato nella mania. Da conoscere assolutamente: l autoinduzione del metabolismo e lo screening HLA-B*1502 prima di prescriverla.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Carbamazepina |
|---|---|
| Nome chimico (IUPAC) | 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carbossammide |
| Formula bruta | C15H12N2O |
| Peso molecolare | 236,27 g/mol |
| Classe chimica | Dibenzazepina (derivato della carbossammide) |
| Codice ATC | N03AF01 |
Questo non è un aneddoto: è la ragione per cui il RCP controindica la carbamazepina in caso di ipersensibilità agli antidepressivi triciclici, e per cui l’associazione con gli IMAO è vietata. Il sistema immunitario riconosce lo scheletro, non l’indicazione terapeutica.
2Storia
La carbamazepina è sintetizzata da Walter Schindler alla Geigy nel 1953 — nello stesso laboratorio e nella stessa campagna di ricerca sui derivati triciclici che stava producendo l’imipramina. Nasce quindi come “cugina” del primo antidepressivo della storia.
Il suo primo grande successo, negli anni Sessanta, non è però né in psichiatria né in epilessia: è la nevralgia del trigemino, una delle sindromi dolorose più atroci che esistano, per la quale la carbamazepina resta ancora oggi il trattamento di prima scelta — e per cui l’efficacia è così netta che la risposta al farmaco è considerata quasi un criterio diagnostico.
Negli anni Settanta arriva l’uso antiepilettico, e nel 1971 il giapponese Takezaki, seguito poi da Okuma e — negli Stati Uniti — da Ballenger e Post, dimostra che la carbamazepina è efficace nella mania. È il primo anticonvulsivante stabilizzante dell’umore della storia, e apre la strada a tutto ciò che verrà dopo: valproato, lamotrigina, e l’intera idea che il disturbo bipolare possa essere trattato con farmaci nati per l’epilessia.
È un’ipotesi elegante, influente, e — va detto — mai dimostrata. Ha però prodotto un’intuizione clinica che regge: trattare presto e trattare a lungo. Anche le teorie sbagliate, se generano buone previsioni, sono utili. Ma restano teorie.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP di Tegretol® (§4.1) — compresse e compresse a rilascio modificato:
- Epilessie psicomotorie o temporali, crisi generalizzate tonico-cloniche, forme miste, crisi focali
- Nevralgie essenziali del trigemino
- Mania
Sciroppo: stati convulsivi dell’infanzia, epilessie psicomotorie o temporali, crisi generalizzate tonico-cloniche, forme miste, crisi focali.
4Nomi commerciali in Italia
| Tegretol® | Compresse 200 mg · Compresse a rilascio modificato 200 e 400 mg · Sciroppo. (Alcune confezioni segnalate in carenza.) |
|---|---|
| Generici | Carbamazepina di diverse aziende. |
Le compresse a rilascio modificato sono da preferire: producono picchi plasmatici circa il 25% più bassi e riducono l’indice di fluttuazione, cioè meno effetti collaterali dose-dipendenti (diplopia, atassia) legati ai picchi.
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
Mania
| Voce | Dose |
|---|---|
| Range | 400–1600 mg/die |
| Dose abituale | 400–600 mg/die, suddivisi in 2–3 somministrazioni |
| Anziani | Posologia da stabilire con attenzione; valutare la riduzione dei dosaggi. |
| Insufficienza renale o epatica | Nessun dato farmacocinetico disponibile. |
È uno dei pochissimi esempi di farmacogenetica realmente entrata nella pratica prescrittiva — e uno dei più belli, perché la relazione genotipo/rischio è netta, il test è disponibile e la conseguenza clinica è chiara: se positivo, non prescrivere. Vale la pena conoscerlo, perché l’Italia non è più il paese monoetnico che il RCP di trent’anni fa presupponeva.
7Farmacocinetica
| Assorbimento | Quasi completo, ma relativamente lento. Picco a 4–12 ore per le compresse convenzionali; entro 2 ore per lo sciroppo; entro 24 ore per le compresse a rilascio modificato. Il cibo non influenza l’assorbimento. |
|---|---|
| Range terapeutico | 4–12 µg/ml (17–50 µmol/l) allo steady-state. La variabilità interindividuale è molto ampia. |
| Distribuzione | Vd apparente 0,8–1,9 l/kg. Legame proteico 70–80%. Attraversa la placenta. |
| Metabolita attivo | Carbamazepina-10,11-epossido, la cui concentrazione è circa il 30% di quella del farmaco. È attivo — e contribuisce sia all’effetto sia alla tossicità. |
| Emivita — dose singola | ~36 ore |
| Emivita — dosi ripetute | 16–24 ore |
Guardate le due emivite: 36 ore dopo una dose singola, 16–24 ore dopo somministrazioni ripetute. La carbamazepina induce gli enzimi che la metabolizzano (CYP3A4 e il sistema delle mono-ossigenasi epatiche): si autoelimina sempre più in fretta.
Conseguenza pratica: la dose che funziona alla prima settimana smetterà di funzionare entro 3–5 settimane, quando l’autoinduzione raggiunge il plateau. Un paziente che «risponde e poi ricade» in carbamazepina non sta necessariamente peggiorando: potrebbe semplicemente avere livelli plasmatici crollati. Il dosaggio plasmatico va ripetuto dopo un mese, e la dose quasi sempre va aumentata.
E c’è di più: la carbamazepina è un potente induttore enzimatico generale. Riduce le concentrazioni di moltissimi farmaci — contraccettivi orali (con rischio di gravidanze indesiderate), antipsicotici, anticoagulanti, immunosoppressori. È l’esatto opposto del valproato, che invece inibisce. Associare i due è farmacocineticamente un campo minato.
8Farmacodinamica
Il meccanismo principale è il blocco uso-dipendente dei canali del sodio voltaggio-dipendenti: la carbamazepina stabilizza le membrane neuronali iperattive e riduce le scariche ripetitive ad alta frequenza, senza interferire con l’attività neuronale normale. È il motivo per cui funziona nella nevralgia del trigemino — dove il problema è esattamente una scarica ectopica ripetitiva.
Il RCP riporta anche osservazioni cliniche interessanti sull’azione psicotropa: «somministrato in monoterapia a pazienti epilettici — in particolare bambini e adolescenti — esercita un’azione psicotropa con miglioramento dei sintomi di ansietà e depressione e diminuzione dell’irritabilità e dell’aggressività.»
9Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo, agli eccipienti, o a farmaci a struttura simile (es. antidepressivi triciclici)
- Blocco atrioventricolare
- Anamnesi di depressione midollare
- Anamnesi di porfirie epatiche (porfiria acuta intermittente, variegata, cutanea tarda)
- Somministrazione contemporanea di IMAO — controindicata
- Generalmente controindicata in gravidanza e allattamento
- Neonati sotto le 4 settimane (o 44 settimane post-mestruali nei prematuri), salvo assenza di alternative
Principali effetti indesiderati
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Cutanei ⚠ | Rash (comune, ~10%). Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica — rare ma potenzialmente fatali. DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici). Un rash in corso di carbamazepina va sempre preso sul serio. |
| Ematologici | Leucopenia (frequente, spesso benigna e transitoria). Agranulocitosi e anemia aplastica — rare ma gravi. Emocromo di controllo raccomandato. |
| Elettrolitici | Iponatriemia da SIADH — frequente, spesso asintomatica, ma può dare confusione, cadute e crisi. Particolarmente insidiosa nell’anziano. Controllare il sodio. |
| Neurologici (dose-dipendenti, legati ai picchi) | Diplopia · Atassia · Vertigini · Sonnolenza · Nistagmo. Migliorano con le formulazioni a rilascio modificato. |
| Epatici | Aumento della gamma-GT (molto comune e in genere irrilevante), aumento delle transaminasi, epatite (rara). |
| Cardiaci | Disturbi della conduzione, blocco AV (da cui la controindicazione). |
10Domande frequenti
Quali esami del sangue servono durante la terapia?
Tre, e non sono generici. L'emocromo, per l'agranulocitosi e l'anemia aplastica — rare ma gravi — accanto a una leucopenia che è invece frequente e spesso benigna. La sodiemia, per l'iponatriemia da SIADH, frequente e spesso asintomatica ma capace di dare confusione, cadute e crisi, particolarmente insidiosa nell'anziano. E le transaminasi. Va inoltre monitorata la concentrazione plasmatica: il range terapeutico allo steady state è 4-12 µg/ml e la variabilità fra individui è molto ampia.
Mi è comparso uno sfogo sulla pelle: devo preoccuparmi?
Va riferito subito. Il rash è comune con la carbamazepina — riguarda circa il 10% dei pazienti — ma nello stesso ambito rientrano la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, rare e potenzialmente fatali, e la DRESS, la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici. Un rash in corso di carbamazepina va sempre preso sul serio: la sindrome di Stevens-Johnson non comincia come un'emergenza, comincia come uno sfogo banale che qualcuno ha deciso di non riferire.
Funzionava e adesso sembra non funzionare più: perché?
Può essere l'autoinduzione. La carbamazepina induce gli enzimi che la metabolizzano, quindi si autoelimina sempre più in fretta: l'emivita passa da circa 36 ore dopo una dose singola a 16-24 ore con le somministrazioni ripetute. La conseguenza pratica è che la dose che funzionava la prima settimana smette di funzionare entro 3-5 settimane, quando l'autoinduzione raggiunge il plateau. Un paziente che «risponde e poi ricade» non sta necessariamente peggiorando: potrebbe avere livelli plasmatici crollati. Il dosaggio plasmatico va ripetuto dopo un mese.
Prendo la pillola anticoncezionale: c'è un problema?
Sì. La carbamazepina è un potente induttore enzimatico generale e riduce le concentrazioni di moltissimi farmaci, fra cui i contraccettivi orali — con rischio di gravidanze indesiderate. Lo stesso vale per antipsicotici, anticoagulanti e immunosoppressori. È l'esatto opposto del valproato, che invece inibisce il metabolismo degli altri farmaci: associare i due è farmacocineticamente un campo minato. Ogni farmaco aggiunto o tolto durante una terapia con carbamazepina va valutato con chi ha in carico la prescrizione.
Serve un test genetico prima di iniziarla?
In alcune popolazioni sì. Il documento registrativo prescrive che i pazienti di origine cinese di etnia Han o di origine tailandese siano sottoposti, quando possibile, allo screening per l'allele HLA-B*1502 prima di iniziare il trattamento: quell'allele è fortemente predittivo del rischio di grave sindrome di Stevens-Johnson indotta da carbamazepina. È uno dei pochissimi esempi di farmacogenetica realmente entrata nella pratica prescrittiva, e la conseguenza clinica è netta: se il test è positivo, non si prescrive.
Che differenza c'è fra Tegretol e Tegretol a rilascio modificato?
Le compresse a rilascio modificato sono da preferire: producono picchi plasmatici circa il 25% più bassi e riducono l'indice di fluttuazione fra una dose e l'altra. Tradotto in clinica, significa meno effetti collaterali dose-dipendenti legati ai picchi — diplopia, atassia, vertigini, sonnolenza, nistagmo, che sono esattamente i disturbi neurologici tipici di questo farmaco. Il Tegretol esiste in compresse da 200 mg, compresse a rilascio modificato da 200 e 400 mg e sciroppo; esistono inoltre generici di diverse aziende.
Acido valproico / valproato · Lamotrigina · Litio · Valpromide
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.