Farmacogenomica in psichiatria: tre livelli di evidenza, e perché solo due sono pronti per la clinica

Due pazienti, due esami genetici, due mondi diversi. Al primo stiamo per prescrivere carbamazepina: se porta l’allele HLA-B*15:02 e glielo diamo lo stesso, la probabilità che sviluppi una sindrome di Stevens-Johnson non è teorica, è misurabile, e in uno studio prospettico su quasi cinquemila persone lo screening ha portato i casi attesi da circa dieci a zero. Al secondo stiamo per prescrivere un antidepressivo, e un pannello commerciale ci promette di dirci quale. Entrambi si chiamano farmacogenomica. Solo uno dei due ha dietro un’evidenza che regge.

È questo il problema del campo, e non è un problema di scienza: è un problema di confusione fra domande diverse. “Questo farmaco può uccidere questo paziente?” è una domanda. “Che dose devo dare?” è un’altra domanda. “Quale dei ventuno antidepressivi disponibili funzionerà meglio su questa persona?” è una terza domanda, e non ha ancora una risposta genetica. Le tre vengono vendute nello stesso kit, con lo stesso prelievo salivare, allo stesso prezzo. E vengono comprate — dai pazienti, dai colleghi, a volte dai servizi — come se fossero la stessa cosa.

Voglio provare a separarle, perché la posta in gioco è alta in tutte e due le direzioni. Da un lato c’è il rischio di buttare via strumenti che funzionano davvero e che in Italia usiamo pochissimo. Dall’altro c’è il rischio, già ampiamente in corso, di far pagare a un paziente depresso un test da centinaia di euro per un’informazione che, sull’esito che gli interessa, vale meno di un punto sulla scala di Hamilton.

Tre domande diverse che chiamiamo con lo stesso nome

La parola “farmacogenomica” copre oggetti che hanno in comune solo il fatto di partire da un tampone. Provo a metterli in fila secondo quello che a me sembra il criterio giusto: non quanto è affascinante la biologia, ma quanto è azionabile il risultato.

Al primo livello c’è la prevenzione di una catastrofe idiosincrasica. Qui il genotipo non predice l’efficacia, predice un evento raro, grave e potenzialmente letale, tipicamente immunomediato. L’effect size è enorme, il meccanismo è compreso, e l’azione clinica è binaria: si dà o non si dà quel farmaco.

Al secondo livello c’è la previsione farmacocinetica. Il genotipo dei citocromi predice quanto farmaco resta in circolo a parità di dose. Non dice se il paziente starà meglio — dice a che concentrazione lo esporremo. È un’informazione parziale, ma è misurata, replicata, e traducibile in una percentuale di dose.

Al terzo livello c’è la previsione di risposta: quale molecola sceglierà il cervello di questa persona. È la domanda che tutti vorremmo, ed è quella su cui il mercato ha costruito il proprio fatturato. È anche quella su cui, oggi, i dati sono più deboli.

Livello uno: quando il genotipo evita una catastrofe

Nel 2004 il gruppo di Chung e Hung, a Taiwan, descrive un’associazione fra l’allele HLA-B*15:02 e la sindrome di Stevens-Johnson da carbamazepina in cinesi Han. Due anni dopo lo stesso gruppo la quantifica su 91 pazienti con reazioni cutanee contro 144 controlli tolleranti: odds ratio 1.357, con intervallo di confidenza al 95% da 193 a 8.838. Sono numeri che in medicina non si vedono quasi mai, e vanno letti per quello che sono — un intervallo enorme perché nel gruppo di controllo l’allele è quasi assente — ma la direzione non è in discussione. La meta-analisi cinese del 2023, su 23 studi caso-controllo e 1.174 pazienti, colloca la stima aggregata a OR 48,5 (IC95% 23,7–99,5).

Il passaggio da associazione a prevenzione arriva nel 2011 sul New England Journal of Medicine. Il consorzio taiwanese arruola 4.877 soggetti mai esposti a carbamazepina in 23 ospedali, li genotipizza, e devia su terapia alternativa il 7,7% risultato positivo. Sui negativi trattati: rash lieve nel 4,3%, rash con ricovero nello 0,1%, e zero casi di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica. Contro un’incidenza storica dello 0,23%, cioè circa dieci casi attesi, P<0,001. Da notare, perché riguarda direttamente noi: nella casistica il 54,1% delle indicazioni era nevralgia del trigemino e il 2,8% disturbo bipolare.

Negli europei l’allele rilevante è un altro. McCormack e colleghi, sullo stesso numero del NEJM, identificano HLA-A*31:01: OR 25,93 (IC95% 4,93–116,18) per SJS/TEN, 12,41 (1,27–121,03) per la sindrome da ipersensibilità, 8,33 (3,59–19,36) per l’esantema maculopapulare. Il dato che conta clinicamente è il rischio assoluto: la presenza dell’allele porta il rischio di reazione da 5,0% a 26,0%; l’assenza lo riduce dal 5,0% al 3,8%. Prevalenza nelle popolazioni nordeuropee: 2–5%.

Qui la genetica non predice se il farmaco funzionerà. Predice se il paziente finirà in rianimazione. È un’altra categoria di informazione, e merita un’altra soglia di attenzione.

L’ancestralità decide il costo-efficacia, non l’ideologia

C’è un punto che rende questo capitolo scomodo, e va affrontato di petto invece che aggirato. Le frequenze alleliche variano enormemente per ascendenza, e questo determina se lo screening ha senso oppure no.

HLA-B*15:02 ha una frequenza del 6,9% negli est-asiatici, 5,4% negli oceaniani, 4,6% nei sud-centro-asiatici, sotto l’1% nei giapponesi, e sotto l’1% nei caucasici, dove non è praticamente osservato. HLA-A*31:01 fa il percorso inverso: 3% nei caucasici, 8% nei giapponesi, 6% negli ispanici. Tradotto in numero di persone da testare per evitare un caso, il lavoro di Dong su Singapore è illuminante: servono 142 cinesi singaporeani, 28 malesi, oppure 833 indiani singaporeani. Stesso test, stesso ospedale, stessa città. Un fattore trenta di differenza.

Su come tradurre questo in politica clinica le linee guida divergono, ed è una divergenza onesta. CPIC raccomanda dal 2018 di evitare carbamazepina nei positivi a B*15:02 «a prescindere da regione di origine o gruppo etnico», e riporta un caso istruttivo: quattro europei su dodici con SJS/TEN da carbamazepina risultarono portatori di B*15:02, e avevano ascendenza parziale sud-est asiatica non dichiarata. Il genotipo conta più dell’etnia auto-riferita. Il DPWG olandese, invece, considera il test «beneficial» solo nei pazienti con ascendenza in cui l’allele è prevalente. La linea guida britannica CERSI-PGx del 2026 va oltre entrambi e raccomanda di testare ogni paziente naïve, indipendentemente da ancestralità e indicazione, aggiungendo anche HLA-B*15:11 — meta-analisi OR 6,08 (IC95% 2,28–16,23).

Due avvertenze operative che vengono spesso dimenticate. La prima: la finestra di rischio è 4–28 giorni; chi assume carbamazepina da oltre tre mesi senza reazioni ha un rischio estremamente basso e il genotipo diventa poco utile. La seconda, ed è quella che mi preoccupa di più: spostare i positivi su fenitoina non serve a niente, perché anche la fenitoina è associata a B*15:02. Una politica di screening applicata a un farmaco solo può semplicemente spostare i casi.

Livello due: la farmacocinetica è reale, misurabile, e la ignoriamo

Qui il terreno è diverso: non parliamo più di eventi rari, ma di una variabile continua che riguarda quasi tutti i nostri pazienti.

Jukić e colleghi hanno interrogato il database di monitoraggio terapeutico dell’ospedale Diakonhjemmet di Oslo: 4.228 misurazioni di escitalopram in 2.087 pazienti genotipizzati. Rispetto al genotipo CYP2C19*1/*1, le concentrazioni sieriche erano 3,3 volte più alte nei portatori di due alleli non funzionanti, e il 20% più basse negli omozigoti *17/*17. E il dato clinico che segue: lo switch a un altro antidepressivo entro un anno era 3,3 volte più frequente nei poor metabolizer e 3,0 volte negli ultrarapidi. Da entrambi i lati della curva si smette di prendere quel farmaco — da una parte perché fa troppo, dall’altra perché non fa abbastanza.

La meta-analisi di Milosavljević su 94 studi e 8.379 individui generalizza il risultato con una misura pulita, il rapporto fra le medie di esposizione rispetto ai metabolizzatori normali.

Su queste basi CPIC e DPWG hanno costruito raccomandazioni che, a differenza dei pannelli commerciali, dicono esattamente cosa fare e di quanto.

Vale la pena fermarsi sull’ultima riga, perché è quella che nessuno legge. La linea guida CPIC del 2023 ha esaminato SLC6A4 — il trasportatore della serotonina, il gene più celebre della psichiatria molecolare — e HTR2A, e ha concluso che non esiste alcuna raccomandazione prescrittiva da formulare. Sono geni che continuano a comparire nei pannelli venduti in farmacia.

Quanti pazienti riguarda davvero

La domanda successiva è: quante persone hanno un genotipo che cambierebbe qualcosa? La risposta è: molte più di quante immaginiamo.

Nel più grande dataset disponibile — oltre 2,2 milioni di partecipanti — nel sottogruppo europeo il 40,5% è metabolizzatore normale per CYP2C19. Tutti gli altri no: 27,6% rapidi, circa 25% intermedi, 4,8% ultrarapidi, 2,2% poor metabolizer. Per CYP2D6, gli europei hanno la frequenza di poor metabolizer più alta al mondo, in media 5,4% da genotipo, che sale all’8,45% se si misura il fenotipo — cioè la genotipizzazione, da sola, sottostima i poor metabolizer reali. Su scala mondiale, la probabilità media di avere un fenotipo diverso dal normale è del 36,4% per CYP2D6 e del 61,9% per CYP2C19.

Guardando l’insieme delle varianti azionabili, il programma PREDICT della Vanderbilt ha genotipizzato 9.589 persone e ha trovato almeno una variante azionabile nel 91%; nel sistema dei veterani americani la proiezione su 7,7 milioni di utenti arriva al 99%, con il 54,8% che ha ricevuto almeno un farmaco di livello A. Il citalopram è la terza molecola per nuove prescrizioni in quella coorte.

Il punto retorico è chiaro: se quasi tutti hanno qualcosa di azionabile, la domanda non è più «vale la pena testare questo paziente?» ma «vale la pena testare in modo preemptivo e una volta sola, invece che a spizzichi quando il problema è già successo?». Su questo tornerò.

Livello tre: la promessa di scegliere la molecola giusta

E arriviamo al punto dolente, quello su cui questo articolo rischia di scontentare qualcuno.

Il trial di riferimento per i pannelli combinatori è GUIDED, pubblicato nel 2019: 1.167 pazienti con depressione maggiore e risposta inadeguata ad almeno un antidepressivo, randomizzati fra prescrizione guidata dal test e trattamento abituale, con paziente e valutatore in cieco fino all’ottava settimana. L’endpoint primario preregistrato era la variazione percentuale della HAM-D17 a otto settimane. Risultato: 27,2% contro 24,4%, P=0,107. Non raggiunto.

Gli endpoint secondari sono positivi — risposta 26,0% contro 19,9% (P=0,013), remissione 15,3% contro 10,1% (P=0,007) — ed è su questi che è stata costruita tutta la comunicazione successiva. Ma un trial che fallisce l’endpoint primario è, tecnicamente, un trial negativo. C’è di più: una pubblicazione successiva dello stesso gruppo riporta lo stesso endpoint sulla coorte intention-to-treat da 1.541 pazienti con P=0,069, ancora non significativo, e ottiene significatività solo passando dalla HAM-D17 preregistrata alla HAM-D6 (P=0,023). Cambiare scala dopo aver visto i dati è una scelta post hoc, e va dichiarata come tale.

Il trial più informativo, però, è un altro. PRIME Care, pubblicato su JAMA nel 2022, è pragmatico, condotto in 22 centri del sistema dei veterani americani, senza sponsorizzazione del produttore come finanziatore principale: 676 clinici e 1.944 pazienti. Ha due esiti co-primari, e il contrasto fra i due è la cosa più eloquente dell’intera letteratura.

Gli autori riassumono così: «la fornitura dei risultati del test ha avuto effetti piccoli e non persistenti sulla remissione dei sintomi». È un modo elegante per dire che il test cambia in modo massiccio il comportamento prescrittivo del medico e in modo trascurabile il destino del paziente.

Il test dimostra di modificare ciò che il medico prescrive molto più di quanto dimostri di far guarire chi lo prende.

Le meta-analisi, prese nel loro insieme, raccontano una storia coerente con questo. La sintesi indipendente più rigorosa, di Milosavljević e colleghi nel 2024, su quindici trial, quantifica il vantaggio in 3,4 punti percentuali di riduzione sintomatologica, pari a 0,75 punti sulla HAM-D (IC95% 0,30–1,21). Su una scala a 52 punti, con una differenza minima clinicamente importante generalmente collocata attorno ai tre punti, è un effetto sotto la soglia di percepibilità clinica. Nessuna differenza sui tassi di interruzione, cioè sulla tollerabilità. E soprattutto — questa è la frase che andrebbe letta ad alta voce nei convegni — «la maggior parte delle associazioni perdeva significatività statistica quando il dataset veniva ristretto agli studi a basso rischio di bias», con funnel plot suggestivi di bias di pubblicazione.

Nel 2026 una meta-analisi che separa i risultati per piattaforma commerciale mostra un altro dettaglio istruttivo: il prodotto più studiato ottiene risposta RR 1,30 e remissione RR 1,53 con eterogeneità nulla, mentre tutti gli altri pannelli multigenici messi insieme danno RR 1,18 per la risposta (IC95% 0,91–1,54) e 1,18 per la remissione (IC95% 0,77–1,80), entrambe non significative, con eterogeneità del 78% e dell’82%. Non esiste una “farmacogenomica psichiatrica” che funziona: esistono singoli prodotti con singoli dossier.

I conflitti di interesse non sono un dettaglio a piè di pagina

Quando le stime di effetto si dispongono in modo così ordinato lungo l’asse della vicinanza commerciale, il fatto va detto.

GUIDED è finanziato da Assurex Health, poi Myriad Genetics, e sei coautori sono dipendenti dell’azienda. La meta-analisi del 2019 ha fra gli autori un affiliato a una società che produce uno dei test inclusi. L’aggiornamento del 2022 ha come prima autrice un’azionista di Myriad Genetics e come ultimo autore il fondatore e amministratore delegato di un’altra società di refertazione farmacogenomica. Una meta-analisi pubblicata nel 2025 su una rivista di psicofarmacologia clinica, che riporta risposta RR 1,30 e remissione RR 1,41, ha nove autori su undici dipendenti dell’azienda che vende il test valutato. Perfino il documento di consenso della società internazionale di genetica psichiatrica ha fra i coautori qualcuno il cui ospedale di afferenza è comproprietario della filiale canadese di uno dei produttori.

Non sto sostenendo che questi ricercatori siano in malafede: molti sono scienziati seri e i dati che pubblicano sono reali. Sto sostenendo una cosa più banale e più verificabile, cioè che le stime più generose provengono sistematicamente dalle fonti più vicine ai produttori, e le più tiepide da quelle indipendenti: la valutazione dell’agenzia sanitaria dell’Ontario, la meta-analisi di Milosavljević, PRIME Care. Quando questo schema si ripete, smette di essere un aneddoto e diventa un dato.

Che cosa dicono davvero le società scientifiche

Vale la pena leggere i documenti invece delle brochure.

L’ISPG, nel documento di consenso e nella dichiarazione ufficiale sul proprio sito, scrive che l’evidenza supporta il test per due soli citocromi — CYP2D6 e CYP2C19 — più HLA-A e HLA-B prima di carbamazepina e oxcarbazepina, e che «l’evidenza a sostegno di un uso diffuso di altri test farmacogenetici è ancora inconcludente». Aggiunge due cose che non si leggono altrove: che non esiste standardizzazione del contenuto genico o allelico dei test, per cui lo stesso paziente può ricevere raccomandazioni diverse da laboratori diversi; e che i punteggi poligenici «non sono raccomandati per l’uso clinico». La stima di beneficio che l’ISPG stessa fornisce è un number needed to test di circa 12.

CANMAT, nell’aggiornamento 2023 delle linee guida sulla depressione maggiore, è ancora più netto: le meta-analisi mostrano tassi di risposta e remissione più alti, «sebbene con dimensioni dell’effetto modeste», fra 4,6 e 7,2 punti percentuali di riduzione assoluta del rischio, e gli studi hanno «rischi di bias significativi, principalmente per assenza di cecità». Conclusione testuale: «CANMAT non raccomanda l’uso di routine dei test farmacogenetici, perché i benefici clinici sono troppo modesti e incoerenti per giustificare il ritardo di trattamento associato all’ottenimento dei risultati». Ammette però un uso circoscritto: effetti avversi gravi o inusuali a dosi basse, oppure scarsa risposta a dosi terapeutiche. Cioè esattamente il livello due di questo articolo.

E poi c’è la FDA. Nell’aprile 2019 il regolatore americano ha inviato una lettera di diffida a un laboratorio di genomica che commercializzava pannelli, fra cui uno pediatrico e uno per l’ADHD, senza autorizzazione. Il testo è severo: la relazione fra genotipo CYP2C19 e risposta a escitalopram e sertralina «non è stabilita», e agire su questi risultati comporta un «rischio significativo di malattia, lesione o morte» quando porta a non prescrivere, o a sottodosare, farmaci potenzialmente salvavita in pazienti gravemente depressi o suicidari. Il direttore del centro dispositivi parlò di «falsa promessa», avvertendo che medici e pazienti «non dovrebbero fare affidamento su questi test per le decisioni terapeutiche».

Attenzione a come si legge quella frase, però, perché è più sottile di come viene usata nelle polemiche. La FDA contestava i claim di risposta clinica. Sull’effetto del genotipo CYP2C19 sulle concentrazioni di escitalopram non c’è alcuna disputa scientifica: è il livello due, ed è misurato.

L’unica evidenza forte sul pannello preemptivo riguarda la sicurezza, non l’efficacia

C’è una strada diversa da quella dei pannelli “scegli-il-farmaco”, ed è quella che a me pare più promettente. Non chiedere alla genetica quale molecola funzionerà, ma usarla in modo preemptivo su tutta la farmacologia del paziente per ridurre i danni.

Lo studio PREPARE, pubblicato su Lancet nel 2023, ha applicato un pannello di 12 geni in 18 ospedali e 7 paesi europei, Italia inclusa, su 6.944 pazienti. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti sono scese dal 27,7% al 21,0% nei pazienti con risultato azionabile: OR 0,70 (IC95% 0,54–0,91). Su tutta la popolazione, OR 0,70 (IC95% 0,61–0,79). Nella coorte psichiatrica dello stesso programma — 1.076 pazienti con schizofrenia, depressione maggiore o disturbo bipolare — il braccio guidato ha mostrato il 34,1% di reazioni avverse in meno e il 41,2% di ospedalizzazioni in meno.

Sono i numeri più interessanti del campo, e vanno comunque letti con tre riserve che gli autori stessi e i critici hanno messo per iscritto. PREPARE è in aperto, e l’esito primario sono reazioni avverse riferite dal paziente: l’aspettativa può generare da sola una parte del segnale. Le perdite al follow-up sono asimmetriche, 11,0% contro 7,9%. La popolazione è per il 97,7% di ascendenza europea, mediterranea o mediorientale, cioè proprio dove le frequenze alleliche divergono meno. E nella coorte psichiatrica i denominatori dei sottogruppi sono piccoli. Lancet ha pubblicato tre lettere critiche indipendenti nello stesso numero.

Sul versante economico, infine, conviene essere sobri. La revisione sistematica del 2026 trova che l’88% degli studi conclude a favore, ma quando i dati vengono aggregati formalmente il beneficio netto incrementale non è statisticamente significativo (£1.623; IC95% da −£117 a £3.363; P=0,07) con eterogeneità del 100%. La valutazione indipendente dell’Ontario, per un pannello commerciale, stima un rapporto costo-efficacia incrementale di 60.564 dollari per QALY e una probabilità del 36,8% di essere costo-efficace alla soglia dei 50.000 dollari. Perché il test diventasse effettivamente conveniente il prezzo dovrebbe scendere da 2.500 a 595 dollari.

Come usarla oggi, in ambulatorio

Provo a tradurre tutto questo in qualcosa che si possa usare lunedì mattina, tenendo presente che in Italia l’accesso a questi test è disomogeneo e in larga parte a carico del paziente.

Due precisazioni che mi stanno a cuore. La prima riguarda la clozapina, dove la tentazione genetica è forte e il ritorno è basso: il GWAS più ampio sull’agranulocitosi ha identificato due loci HLA reali, ma un test costruito su di essi avrebbe sensibilità 0,36 e specificità 0,89 — più della metà dei casi non porta nessuno dei due fattori di rischio. Gli autori scrivono esplicitamente che un test simile «non potrebbe definire un gruppo davvero sicuro». Il monitoraggio ematologico resta insostituibile.

La seconda riguarda il litio. Il GWAS del consorzio internazionale su 2.563 pazienti ha trovato un solo locus significativo, sul cromosoma 21, in una regione che contiene due geni per RNA lunghi non codificanti di funzione ignota. La replicazione prospettica poggia su 73 pazienti, con un hazard ratio di 3,8 e un intervallo di confidenza che va da 1,1 a 13,0. È scienza interessante. Non è un esame da richiedere.

Il punto: la farmacogenomica non è un oracolo, è un dosimetro

Se dovessi riassumere in una frase quello che i dati dicono oggi, direi che la farmacogenomica psichiatrica funziona benissimo per rispondere alle domande che non le abbiamo fatto, e male per rispondere a quella che le facciamo.

Le abbiamo chiesto di essere un oracolo — dimmi quale antidepressivo — e ci ha risposto con 0,75 punti di Hamilton e un endpoint primario mancato. Ma nel frattempo, senza che quasi nessuno se ne accorgesse, ci stava dicendo altre due cose di enorme valore clinico: che un paziente su cinquanta circa, fra quelli a cui prescriviamo escitalopram, lo sta metabolizzando a una velocità tale da esporlo a concentrazioni due volte e mezzo più alte del previsto; e che in alcune popolazioni un allele identificabile con un tampone separa chi tollererà la carbamazepina da chi rischia di perdere la pelle.

Nessuna delle due è la risposta romantica che volevamo. Sono, entrambe, informazione farmacologica di buona qualità. E hanno un cugino povero che costa venti euro e che continuiamo a non usare: il dosaggio plasmatico. Nello studio svedese sulla clozapina, con genotipo e fattori clinici noti, solo il 37% dei campioni cadeva nel range terapeutico e la concentrazione restava non predicibile. Prima di ordinare un pannello da settecento euro per sapere se un paziente è un metabolizzatore lento, si può misurare direttamente quanto farmaco ha in circolo.

C’è un filo che lega questo articolo a quello che ho scritto sulle forme diverse di depressione e sul concetto di resistenza, ed è lo stesso equivoco visto da un’altra angolatura. Continuiamo a cercare la medicina di precisione dentro la molecola — nel gene, nel biomarcatore, nel recettore — mentre la variabile che spiega più varianza resta a monte: chi è questa persona, che cosa ha davvero, che cosa sta ancora accadendo nella sua vita, e quanto farmaco le sta arrivando nel sangue. La genetica è uno strumento eccellente per l’ultima di queste domande. Non è ancora uno strumento per le prime tre, e nessun pannello, per quanti geni contenga, potrà farlo diventare tale finché continueremo a chiederglielo.

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