Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Venlafaxina
Il farmaco che scegliete a 75 mg non è quello che avrete a 300: il profilo noradrenergico si accende solo salendo di dose.
1Struttura e proprietà chimiche
La venlafaxina è una feniletilammina strutturalmente semplice: un anello metossifenilico, una catena con azoto dimetilato e un anello cicloesanolico. Nessun sistema policiclico, nessuna rigidità conformazionale.
Questa semplicità ha un correlato clinico diretto: la venlafaxina è priva di affinità per i recettori muscarinici, istaminergici e alfa-adrenergici. Fa esattamente due cose — blocca il reuptake della serotonina e quello della noradrenalina — e non ne fa altre. Da qui il nome della classe: SNRI, inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina.
2Storia
La venlafaxina, sviluppata da Wyeth e in commercio dal 1993, è il primo SNRI. Nasce da un’idea precisa: i triciclici erano potenti perché agivano sia sulla serotonina sia sulla noradrenalina, ma erano tossici perché agivano anche su molto altro — recettori muscarinici, istaminici, alfa-adrenergici, canali del sodio cardiaci.
La venlafaxina è il tentativo di tenere il doppio meccanismo e buttare via il resto: un triciclico senza gli effetti dei triciclici. È, in un certo senso, il progetto opposto a quello degli SSRI — che avevano scelto di rinunciare alla noradrenalina pur di guadagnare in tollerabilità.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Episodi di depressione maggiore.
- Prevenzione delle recidive degli episodi di depressione maggiore.
- Disturbo d’ansia generalizzato.
- Disturbo d’ansia sociale.
- Disturbo da panico, con o senza agorafobia.
Il RCP è esplicito e motivato: «L’uso della venlafaxina non è raccomandato in bambini ed adolescenti. Studi clinici controllati in bambini ed adolescenti con disturbo depressivo maggiore non hanno dimostrato efficacia e non supportano l’uso di venlafaxina in questi pazienti.» Non è una mancanza di dati: sono dati che ci sono, e sono negativi.
4Nomi commerciali
L’originatore è Efexor® (nella forma a rilascio prolungato, Efexor RP). In commercio anche numerose specialità equivalenti — fra le altre Venlafaxina Viatris, Venlafaxina Teva, Venlafaxina EG, Faxine, Zarelis. Le forme principali sono capsule a rilascio prolungato (37,5 · 75 · 150 mg) e compresse a rilascio immediato.
5Posologia
| Indicazione | Dose iniziale | Titolazione e massimo |
|---|---|---|
| Episodi di depressione maggiore | 75 mg/die, una volta al giorno | Incrementi a intervalli di 2 settimane o più, fino a un massimo di 375 mg/die |
| Disturbo da panico | 37,5 mg/die per 7 giorni, poi 75 mg/die | Fino a un massimo di 225 mg/die |
| Disturbo d’ansia sociale | 75 mg/die | Il RCP segnala che non è stata dimostrata una maggiore efficacia a 150–225 mg/die rispetto a 75 mg/die |
| Sotto i 18 anni | Non raccomandata | |
È il tratto che va compreso, perché nessun altro antidepressivo si comporta così. L’affinità della venlafaxina per il trasportatore della serotonina è molto maggiore di quella per il trasportatore della noradrenalina. La conseguenza è che il profilo del farmaco dipende dalla dose:
- a dosi basse (75 mg) si comporta essenzialmente come un SSRI;
- a dosi intermedie e alte (dai 150 mg in su) comincia a reclutare in modo clinicamente significativo anche la noradrenalina, e solo allora è davvero un SNRI.
Ha due implicazioni pratiche. La prima: se prescrivete venlafaxina 75 mg a un paziente che non ha risposto a un SSRI, non state cambiando meccanismo — state cambiando molecola dentro lo stesso meccanismo. La seconda: gli effetti noradrenergici — rialzo pressorio in testa — compaiono salendo di dose. Il farmaco che scegliete a 75 mg non è quello che avrete a 300.
Il RCP riporta, dall’esperienza post-marketing, casi di elevata pressione arteriosa che hanno richiesto trattamento immediato, e prescrive che tutti i pazienti siano monitorati. L’ipertensione indotta da venlafaxina è dose-dipendente e va cercata: misurare la pressione prima di iniziare e a ogni incremento di dose non è zelo, è parte della prescrizione.
6Farmacocinetica
Assorbimento. Almeno il 92% della dose è assorbito, ma per effetto del metabolismo presistemico la biodisponibilità assoluta è solo del 40–45%. Con la formulazione a rilascio prolungato i picchi di venlafaxina e del metabolita ODV si raggiungono rispettivamente a 5,5 e 9 ore (contro 2 e 3 ore del rilascio immediato). Il cibo non modifica la biodisponibilità.
Metabolismo. Ampio metabolismo epatico. La venlafaxina è convertita dal CYP2D6 nel suo principale metabolita attivo, la O-desmetilvenlafaxina (ODV) — che è a sua volta un farmaco in commercio, la desvenlafaxina. Il CYP3A4 produce un metabolita secondario meno attivo. La venlafaxina è un debole inibitore del CYP2D6 e non inibisce CYP1A2, CYP2C9 o CYP3A4: il suo potenziale di interazione è quindi molto inferiore a quello di fluoxetina e paroxetina.
Eliminazione. Emivite brevi: 5 ± 2 ore per la venlafaxina e 11 ± 2 ore per l’ODV. Steady state entro 3 giorni. Escrezione prevalentemente renale (circa l’87% della dose si ritrova nelle urine entro 48 ore). Cinetica lineare fra 75 e 450 mg/die.
Cinque ore di emivita, in un farmaco assunto una volta al giorno. È la ragione per cui la venlafaxina ha, insieme alla paroxetina, la sindrome da interruzione più severa fra gli antidepressivi: capogiri, parestesie e brain zaps, nausea, sudorazione, irritabilità, insonnia, sintomi simil-influenzali. Basta dimenticare una dose. La sospensione va condotta in modo molto graduale, su settimane o mesi, e il paziente va avvertito prima di iniziare, non dopo. Non avvisarlo è il modo più sicuro per fargli credere che «non riesce a smettere» — e che il problema sia lui.
7Farmacodinamica
La venlafaxina inibisce la ricaptazione di serotonina e noradrenalina, con affinità nettamente superiore per il SERT. A dosi elevate mostra anche una debole inibizione della ricaptazione della dopamina, di rilevanza clinica incerta.
Non ha attività su recettori muscarinici, istaminergici H1 o alfa-1 adrenergici. È l’assenza di questi bersagli — e non la presenza del doppio meccanismo — a spiegare perché sia tollerata molto meglio dei triciclici pur condividendone il razionale.
Il contributo noradrenergico ha una traduzione clinica che merita di essere nominata: la venlafaxina, alle dosi piene, è fra gli antidepressivi con le migliori evidenze nella depressione resistente e ha un effetto sul dolore neuropatico — perché le vie discendenti che modulano il dolore sono, appunto, noradrenergiche e serotoninergiche. Il rovescio della medaglia sta nella stessa riga: la noradrenalina non alza solo il tono affettivo. Alza anche la pressione.
8Effetti collaterali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Gastrointestinale | Nausea (l’effetto più frequente, spesso all’inizio), secchezza delle fauci, stipsi, riduzione dell’appetito |
| Sistema nervoso | Cefalea, capogiro, insonnia, sonnolenza, tremore, nervosismo |
| Cardiovascolare — è il tratto distintivo | Aumento della pressione arteriosa (dose-dipendente), palpitazioni, tachicardia |
| Sessuale | Calo della libido, eiaculazione ritardata, anorgasmia, disfunzione erettile |
| Altro | Iperidrosi (marcata, spesso sottovalutata); iponatriemia e SIADH; viraggio ipomaniacale nei predisposti |
| Alla sospensione | Sindrome da interruzione, frequente e severa (vedi sopra) |
Va detto, perché incide sulla scelta del farmaco nel paziente a rischio suicidario: la venlafaxina è, fra gli antidepressivi di seconda generazione, più tossica in overdose degli SSRI — con rischio di convulsioni e cardiotossicità. Resta molto più sicura dei triciclici, ma non è al livello di un SSRI. In un paziente ad alto rischio, questa differenza va messa sul piatto.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.