Parte III · Disturbi dell'umore e loro farmacologia · Capitolo 09
Antidepressivi I: SSRI e SNRI
Funzionano? Sì, e vale la pena dire quanto. La curva iperbolica dell'occupazione del SERT spiega perché alzare la dose serve a poco — e perché la sospensione va fatta a gradini sempre più piccoli.
1I farmaci più prescritti e più discussi
Gli SSRI sono, con ogni probabilità, gli psicofarmaci su cui si dice il maggior numero di sciocchezze — in entrambe le direzioni. Da una parte c’è chi li presenta come correttori di uno «squilibrio chimico» (un modello che, come abbiamo visto nel capitolo 5, non regge). Dall’altra c’è chi, muovendo proprio dal crollo di quel modello, conclude che siano inutili o dannosi. Entrambe le posizioni ignorano i dati.
Questo capitolo prova a fare una cosa semplice e rara: dire esattamente cosa sappiamo, con quanta forza lo sappiamo, e dove finisce ciò che sappiamo.
2Meccanismo: bloccare il trasportatore
Un SSRI (inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina) blocca il trasportatore SERT, impedendo che la serotonina rilasciata venga riportata dentro il neurone. La molecola resta più a lungo nella fessura sinaptica. Un SNRI fa lo stesso e in più blocca il trasportatore della noradrenalina (NET).
L’effetto sul bersaglio è immediato; quello clinico no. La ragione — desensibilizzazione degli autorecettori 5-HT1A e rimodellamento sinaptico a valle — l’abbiamo costruita nei capitoli 3 e 5. Qui interessa una conseguenza pratica di quel meccanismo, quantitativa e spesso ignorata.
È il riflesso più diffuso e uno dei meno giustificati. La Figura 9.1 mostra perché: alla dose standard il trasportatore è già occupato per l’80% circa. Raddoppiare la dose sposta l’occupazione di pochi punti percentuali, ma aumenta linearmente la concentrazione plasmatica — e quindi gli effetti avversi. Prima di salire di dose, le domande giuste sono altre: è passato abbastanza tempo (4–6 settimane a dose adeguata, vedi capitolo 3)? Il paziente lo sta davvero assumendo? C’è un induttore enzimatico o un metabolismo ultrarapido che ne abbatte le concentrazioni (capitolo 2)?
3Funzionano? Sì — e vale la pena dire quanto
La più ampia meta-analisi a rete sull’argomento ha confrontato 21 antidepressivi su oltre 500 studi randomizzati e più di 116.000 pazienti con depressione maggiore acuta. Il risultato: tutti e 21 si sono dimostrati più efficaci del placebo, con odds ratio compresi fra 1,37 e 2,13 1. Le differenze di efficacia fra le molecole sono risultate modeste; quelle di tollerabilità, invece, clinicamente rilevanti.
Detto onestamente: l’effetto medio è reale ma di entità moderata. Su un piano statistico, la differenza media rispetto al placebo è contenuta; su un piano clinico, si traduce nel fatto che una minoranza consistente di pazienti ottiene un beneficio sostanziale che senza il farmaco non avrebbe avuto, mentre altri non rispondono. Chi dice «gli antidepressivi non funzionano» ignora la prima parte; chi li presenta come risolutivi ignora la seconda.
Un effetto medio moderato può nascondere due scenari opposti: tutti migliorano un pochino, oppure alcuni migliorano moltissimo e altri per niente. Le due situazioni hanno la stessa media e implicazioni cliniche radicalmente diverse. I dati disponibili suggeriscono che la seconda descrizione sia più vicina al vero — il che rende centrale la domanda «per chi funziona?» e giustifica sia la ricerca sui predittori di risposta sia, in pratica, la disponibilità a cambiare strategia quando dopo un tempo adeguato non accade nulla.
4Come si sceglie una molecola
Corollario del punto precedente: poiché le efficacie sono simili, la scelta non si fa sull’efficacia. Si fa su tollerabilità, interazioni, comorbilità, emivita e risposta pregressa.
| Molecola | Emivita | Inibizione dei CYP | Nota clinica orientativa |
|---|---|---|---|
| Sertralina | Intermedia (~1 giorno) | Bassa | Poche interazioni: spesso prima scelta nel paziente in politerapia o cardiopatico |
| Escitalopram / citalopram | Intermedia | Bassa | Buona tollerabilità; attenzione al prolungamento del QT dose-dipendente (limiti di dose nell’anziano) |
| Fluoxetina | Molto lunga (metabolita attivo per giorni) | Forte su 2D6 | «Perdona» le dosi dimenticate e dà pochi sintomi da sospensione; ma richiede lunghi wash-out e interagisce parecchio |
| Paroxetina | Breve | Forte su 2D6 | Marcati sintomi da sospensione; più anticolinergica e più associata ad aumento di peso |
| Fluvoxamina | Breve | Forte su 1A2 e 2C19 | Interazione critica con la clozapina (vedi capitolo 2) |
Gli SNRI (venlafaxina, duloxetina) aggiungono la componente noradrenergica: possono essere utili quando dominano astenia, rallentamento e dolore somatico (la duloxetina ha indicazione nel dolore neuropatico). Il prezzo è un profilo pressorio da sorvegliare e, per la venlafaxina a rilascio immediato, sintomi da sospensione particolarmente marcati per via dell’emivita breve.
5Effetti collaterali: prevederli, non subirli
Quasi tutti sono deducibili dalla mappa recettoriale del capitolo 5. Vale la pena però isolare quattro rischi che vanno sorvegliati attivamente.
Iponatriemia. Gli SSRI possono indurre una sindrome da inappropriata secrezione di ADH, soprattutto nell’anziano, nella donna e in associazione a diuretici. Va sospettata davanti a confusione, cefalea, nausea o cadute nelle prime settimane: un sodio plasmatico è un esame banale che può evitare un disastro.
Rischio emorragico. La serotonina serve all’aggregazione piastrinica: bloccarne la ricaptazione la riduce. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale aumenta in modo rilevante in associazione a FANS o anticoagulanti; se l’associazione è necessaria, valutare la gastroprotezione.
Disfunzione sessuale. Frequentissima, spesso non riferita spontaneamente e quasi mai indagata attivamente. È una delle prime cause di abbandono silenzioso della terapia: va chiesta, non attesa.
Prolungamento del QT. Dose-dipendente per citalopram ed escitalopram; rilevante in presenza di altri farmaci QT-prolunganti, squilibri elettrolitici o cardiopatia.
6La sospensione: dove sbagliamo di più
Interrompere un SSRI può provocare una sindrome da sospensione: vertigini, parestesie, sensazioni simili a scosse elettriche, ansia, irritabilità, insonnia, sintomi simil-influenzali. Non è una ricaduta della depressione (compare in giorni, non in settimane, e regredisce rapidamente riprendendo il farmaco), e non è «dipendenza» nel senso della ricerca compulsiva della sostanza. È un adattamento fisiologico — la stessa upregulation recettoriale vista nel capitolo 3 — che ha bisogno di tempo per essere riassorbito.
Il punto è come si scala. E qui la Figura 9.1 torna decisiva: se l’occupazione del SERT è iperbolica rispetto alla dose, allora una riduzione lineare della dose produce una riduzione tutt’altro che lineare dell’effetto sul bersaglio. Passare da 20 a 15 mg cambia pochissimo l’occupazione; passare da 5 a 0 la fa crollare. Ecco perché tanti pazienti tollerano bene i primi decrementi e poi «sbattono contro un muro» negli ultimi milligrammi — e perché quel muro non è una fragilità del paziente, ma una proprietà della curva 2.
La sindrome da sospensione è la comparsa di sintomi fisici e psichici alla riduzione di un farmaco a cui l’organismo si è adattato. La dipendenza, nel senso del disturbo da uso di sostanze, implica in più craving, perdita di controllo, escalation della dose e uso nonostante il danno. Gli SSRI danno regolarmente la prima e non danno la seconda. Confondere i due concetti — come talvolta accade sia nella divulgazione allarmistica sia nella replica difensiva della psichiatria — impedisce di fare l’unica cosa utile: scalare bene, e con tempi lunghi.
7Punti chiave
- Gli SSRI bloccano il SERT; gli SNRI anche il NET. Effetto immediato sul bersaglio, beneficio clinico differito.
- Sono più efficaci del placebo — tutti e 21 quelli studiati — ma con effetto medio moderato: né inutili né risolutivi.
- Le efficacie fra molecole sono simili: la scelta si fa su tollerabilità, interazioni ed emivita, non sull’efficacia.
- La relazione dose–occupazione del SERT è iperbolica: alzare la dose oltre lo standard aggiunge poco beneficio e molti effetti avversi.
- Quattro rischi da sorvegliare: iponatriemia, sanguinamento (specie con FANS), disfunzione sessuale, QT.
- La sospensione va fatta a gradini progressivamente più piccoli: è una conseguenza matematica della curva, non una concessione alla suggestionabilità del paziente.
- Sindrome da sospensione non significa dipendenza. Sono due fenomeni distinti e vanno tenuti distinti.
Bibliografia
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- National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Depression in adults: treatment and management. NICE guideline NG222. 2022.
- Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Banca dati farmaci — Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). Consultata nel 2026.
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