Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici
Aloperidolo
Antagonista D2 puro: la selettività che lo rende efficace è la stessa che gli toglie ogni cuscinetto contro gli effetti extrapiramidali.
1Struttura e proprietà chimiche
L’aloperidolo è un butirrofenone: una classe chimica lontanissima dalle fenotiazine, con cui pure condivide il bersaglio. La catena butirrofenonica — il chetone aromatico legato al fluorofenile — è unita a un anello piperidinico che porta un gruppo ossidrilico e un clorofenile.
Questa architettura è la ragione della sua caratteristica clinica dominante: l’aloperidolo è molto selettivo. Non ha gli ingombranti sostituenti che, nelle fenotiazine, producono affinità muscarinica, istaminergica e alfa-adrenergica. È dopamina, quasi e soltanto dopamina — e questo, come vedremo, è insieme la sua forza e la sua condanna.
2Storia
L’aloperidolo nasce nel 1958 nei laboratori belgi di Paul Janssen, ed è il frutto di un errore di direzione. Janssen stava cercando un analgesico più potente della petidina, lavorando su derivati che avevano una parentela strutturale con gli oppioidi. Nel modificare quelle molecole si accorse che alcune, invece di produrre analgesia, inducevano negli animali uno stato di immobilità e indifferenza che ricordava l’effetto della clorpromazina.
Non stava cercando un antipsicotico: lo trovò. E trovò una molecola circa cinquanta volte più potente della clorpromazina, che entrò in commercio nel 1959 e che per trent’anni è stata l’antipsicotico, il metro su cui tutti gli altri venivano misurati. È ancora oggi nella lista dei farmaci essenziali dell’OMS.
Il suo declino non è dovuto a una smentita di efficacia — l’aloperidolo funziona, e funziona bene. È dovuto al prezzo neurologico che fa pagare.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Schizofrenia e disturbo schizoaffettivo.
- Trattamento acuto del delirium, quando i trattamenti non farmacologici hanno fallito.
- Episodi maniacali da moderati a severi associati a disturbo bipolare I.
- Agitazione psicomotoria acuta associata a disturbo psicotico o a episodi maniacali del bipolare I.
- Aggressività persistente e sintomi psicotici nella demenza di Alzheimer da moderata a severa e nella demenza vascolare, quando i trattamenti non farmacologici hanno fallito e vi è rischio di danno verso sé o gli altri.
- Disturbi correlati a tic, inclusa la sindrome di Tourette, nei pazienti con grave compromissione dopo il fallimento di trattamenti educazionali, psicologici e farmacologici.
- Corea da lieve a moderata nella malattia di Huntington, quando altri farmaci sono inefficaci o non tollerati.
- Schizofrenia negli adolescenti di 13–17 anni, quando altri trattamenti farmacologici hanno fallito o non sono tollerati.
- Aggressività persistente e severa in bambini e adolescenti di 6–17 anni con autismo o disturbi pervasivi dello sviluppo, quando altri trattamenti hanno fallito o non sono tollerati.
- Disturbi correlati a tic, inclusa la sindrome di Tourette, in bambini e adolescenti di 10–17 anni con grave compromissione.
Quasi ogni indicazione dell’aloperidolo porta con sé un «quando gli altri trattamenti hanno fallito». Non è una formula di stile: è parte dell’indicazione registrata. Nella demenza è ancora più stringente — servono entrambe le condizioni: fallimento dei trattamenti non farmacologici e rischio concreto di danno. L’aloperidolo, nel 2026, non è un farmaco di prima linea nel comportamento dirompente dell’anziano. È l’ultima riga.
4Nomi commerciali
L’originatore in Italia è Serenase®, disponibile in compresse da 1, 5 e 10 mg e in gocce orali (soluzione) da 2 mg/ml. Sono in commercio anche specialità equivalenti a nome del principio attivo: Aloperidolo Pensa (gocce orali), Aloperidolo S.A.L.F. e Aloperidolo Galenica Senese (soluzione iniettabile).
Esiste inoltre la formulazione depot (aloperidolo decanoato), che ha un RCP proprio e una posologia completamente diversa.
5Posologia
Il principio guida del RCP è netto: dose iniziale bassa, aggiustata sulla risposta, e mantenimento alla dose minima efficace.
| Indicazione | Dose | Titolazione |
|---|---|---|
| Schizofrenia e disturbo schizoaffettivo | 2–10 mg/die, in dose singola o 2 somministrazioni. Primo episodio: generalmente 2–4 mg/die. Episodi multipli: fino a 10 mg/die | Aggiustamenti ogni 1–7 giorni |
| Delirium acuto (dopo fallimento dei non farmacologici) | 1–10 mg/die, in dose singola o 2–3 somministrazioni | Iniziare dalla dose più bassa possibile; incrementi ogni 2–4 ore se l’agitazione persiste, fino a max 10 mg/die |
| Episodi maniacali (bipolare I) | 2–10 mg/die, in dose singola o 2 somministrazioni | Aggiustamenti ogni 1–3 giorni |
| Anziano — demenza | Dose iniziale 0,5 mg/die | — |
Il RCP è esplicito, e vale la pena citarlo perché contraddice una pratica ancora diffusa: «Dosi superiori a 10 mg/giorno non hanno dimostrato un’efficacia superiore rispetto a dosi più basse nella maggior parte dei pazienti e possono causare una maggiore incidenza di sintomi extrapiramidali.» La dose massima è 20 mg/die, «poiché i problemi di sicurezza superano i benefici clinici del trattamento a dosi più elevate». Salire sopra i 10 mg non è aggressività terapeutica: nella maggior parte dei casi è solo aggiungere effetti collaterali a parità di efficacia.
| Indicazione ed età | Dose | Nota |
|---|---|---|
| Schizofrenia, 13–17 anni | 0,5–3 mg/die | Massimo raccomandato 5 mg/die; valutare rischio/beneficio sopra i 3 mg/die |
| Aggressività severa (autismo/DPS), 6–11 anni | 0,5–3 mg/die | Rivalutare la necessità di proseguire dopo 6 settimane |
| Aggressività severa (autismo/DPS), 12–17 anni | 0,5–5 mg/die | |
| Tic e sindrome di Tourette, 10–17 anni | 0,5–3 mg/die | — |
6Farmacocinetica
Assorbimento. La biodisponibilità media dopo compressa o gocce orali è del 60–70%. Il picco plasmatico si raggiunge fra 2 e 6 ore. Lo steady state è raggiunto entro una settimana. Il RCP segnala un’elevata variabilità interindividuale delle concentrazioni plasmatiche — un dettaglio che spiega perché due pazienti alla stessa dose possano avere risposte ed effetti collaterali molto diversi.
Distribuzione. Legame proteico dell’88–92%, anch’esso molto variabile fra soggetti. Il volume di distribuzione è enorme: 8–21 l/kg. L’aloperidolo attraversa facilmente la barriera ematoencefalica, passa la placenta ed è escreto nel latte materno.
Metabolismo. Ampiamente metabolizzato nel fegato per glucuronidazione, riduzione chetonica, N-dealchilazione ossidativa e formazione di metaboliti piridinio. Gli enzimi coinvolti sono CYP3A4 e CYP2D6. I metaboliti non contribuiscono in modo significativo all’attività, ma il RCP avverte che la ridotta attività del CYP2D6 può far aumentare le concentrazioni di aloperidolo — e i metabolizzatori lenti del 2D6 sono circa il 7–10% della popolazione europea.
Eliminazione. Emivita terminale media di 24 ore (range 15–37 ore) dopo somministrazione orale.
7Farmacodinamica
L’aloperidolo è un antagonista potente e selettivo dei recettori dopaminergici D2. È il prototipo dell’antipsicotico «tipico»: agisce quasi esclusivamente lì.
Il problema è che il blocco D2 non è selettivo per via. La dopamina viaggia su quattro percorsi principali, e l’aloperidolo li blocca tutti allo stesso modo. Nella via mesolimbica il blocco produce l’effetto terapeutico sui sintomi positivi. Ma nella via nigrostriatale produce i sintomi extrapiramidali — parkinsonismo, distonie, acatisia, e sul lungo periodo la discinesia tardiva. Nella via tuberoinfundibolare disinibisce la prolattina, con iperprolattinemia, amenorrea, galattorrea, disfunzione sessuale. E nella via mesocorticale, dove la dopamina è già carente nella schizofrenia, il blocco può peggiorare i sintomi negativi e cognitivi.
Ecco il paradosso di questo farmaco, ed è la cosa che vorrei restasse. La selettività molecolare dell’aloperidolo — l’assenza di attività anticolinergica, antistaminica, alfa-litica — dovrebbe essere un pregio, e in un certo senso lo è: dà pochi effetti sedativi e ipotensivi. Ma proprio quella «pulizia» lo rende brutale sul sistema motorio. Nelle fenotiazine, l’attività anticolinergica intrinseca tamponava in parte gli effetti extrapiramidali. L’aloperidolo non ha quel cuscinetto. Colpisce il D2 e basta, e ne paga tutto il conto neurologico.
La cosiddetta atipicità degli antipsicotici di seconda generazione nasce esattamente dal tentativo di risolvere questo problema: aggiungere l’antagonismo 5-HT2A, o un’occupazione D2 più «morbida», per ottenere l’effetto antipsicotico senza il pedaggio motorio.
8Effetti collaterali
| Ambito | Reazioni |
|---|---|
| Sistema nervoso — è l’ambito dominante | Disturbi extrapiramidali, ipercinesia, cefalea; acatisia, distonia, parkinsonismo, bradicinesia, ipertonia, tremore, discinesia, sonnolenza, sedazione; discinesia tardiva; crisi oculogire; convulsioni; sindrome neurolettica maligna; facies a maschera, rigidità a scatti |
| Endocrino | Iperprolattinemia (amenorrea, galattorrea, ginecomastia, disfunzione sessuale); sindrome da inappropriata secrezione di ADH |
| Cardiaco | Prolungamento del QT e rischio di torsione di punta, in particolare a dosi elevate, nei predisposti e per via parenterale |
| Ematologico | Leucopenia; più raramente neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia |
| Psichiatrico | Agitazione, insonnia, irrequietezza, depressione, stato confusionale, calo della libido |
| Metabolico e immunitario | Ipoglicemia; ipersensibilità, reazione anafilattica |
È l’errore più costoso che si commette con questo farmaco. Il paziente che, dopo l’aloperidolo, non riesce a stare fermo, cammina avanti e indietro, dice di sentirsi «dentro un’inquietudine insopportabile», non sta peggiorando psicoticamente: ha un’acatisia, che è un effetto collaterale del farmaco. Se la si legge come agitazione psicomotoria e si aumenta la dose, la si peggiora — e si innesca una spirale. L’acatisia è associata a un aumento del rischio suicidario, e va cercata attivamente, perché il paziente spesso non ha le parole per descriverla.
La sindrome neurolettica maligna — ipertermia, rigidità, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza, CPK elevate — è rara ma è un’emergenza medica. Il farmaco va sospeso immediatamente.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.