Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Ipnotici, sedativi e farmaci circadiani
Flunitrazepam
Nell anziano la farmacocinetica del flunitrazepam non cambia — lo dice il RCP. Eppure la dose va dimezzata. Non è una contraddizione: è la differenza fra farmacocinetica e farmacodinamica. Il cervello anziano risponde di più, a parità di concentrazione.
Denominazione comuneFlunitrazepam
Formula brutaC16H12FN3O3
Peso molecolare313,29 g/mol
Codice ATCN05CD03
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Flunitrazepam |
|---|---|
| Formula bruta | C16H12FN3O3 |
| Peso molecolare | 313,29 g/mol |
| Classe chimica | 1,4-benzodiazepina nitro-sostituita e fluorurata |
| Codice ATC | N05CD03 |
2Una scheda che va scritta con onestà
Il flunitrazepam ha una reputazione, e ignorarla sarebbe disonesto.
Il Rohypnol è la benzodiazepina più tristemente nota al mondo per il suo impiego criminale: la cosiddetta date rape drug, il farmaco usato per la sommministrazione occulta a scopo di violenza sessuale o rapina.
La combinazione che lo rende adatto a questo scopo è farmacologicamente logica: alta potenza (si dosa in frazioni di milligrammo), amnesia anterograda marcata, rapido assorbimento, e — nella formulazione originale — assenza di sapore in soluzione.
La risposta industriale e regolatoria è stata concreta: la formulazione attuale contiene un colorante blu che si libera nei liquidi, e diversi Paesi hanno ritirato o pesantemente ristretto il farmaco. Negli Stati Uniti non è mai stato approvato. In Italia resta in commercio, in compresse da 1 mg, con regime di prescrizione controllato.
Perché lo scrivo qui, in una scheda tecnica? Perché chi prescrive deve sapere cosa prescrive, e perché un medico che veda un paziente arrivare in pronto soccorso con amnesia completa di alcune ore deve avere questa molecola fra le ipotesi. Non è sensazionalismo. È clinica.
Il Rohypnol è la benzodiazepina più tristemente nota al mondo per il suo impiego criminale: la cosiddetta date rape drug, il farmaco usato per la sommministrazione occulta a scopo di violenza sessuale o rapina.
La combinazione che lo rende adatto a questo scopo è farmacologicamente logica: alta potenza (si dosa in frazioni di milligrammo), amnesia anterograda marcata, rapido assorbimento, e — nella formulazione originale — assenza di sapore in soluzione.
La risposta industriale e regolatoria è stata concreta: la formulazione attuale contiene un colorante blu che si libera nei liquidi, e diversi Paesi hanno ritirato o pesantemente ristretto il farmaco. Negli Stati Uniti non è mai stato approvato. In Italia resta in commercio, in compresse da 1 mg, con regime di prescrizione controllato.
Perché lo scrivo qui, in una scheda tecnica? Perché chi prescrive deve sapere cosa prescrive, e perché un medico che veda un paziente arrivare in pronto soccorso con amnesia completa di alcune ore deve avere questa molecola fra le ipotesi. Non è sensazionalismo. È clinica.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP di Roipnol® (§4.1), verbatim:
«Roipnol è indicato negli adulti nel trattamento a breve termine dell’insonnia.
Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante o sottopone il soggetto a grave disagio.»
4Nomi commerciali in Italia
| Roipnol® | Compresse rivestite con film 1 mg — Cheplapharm Contiene lattosio. |
|---|
5Posologia
| Popolazione | Dose |
|---|---|
| Adulti | 0,5–1 mg/die. In circostanze eccezionali fino a 2 mg/die. |
| Anziani ⚠ | Metà della dose raccomandata per gli adulti |
| Anziani con alterazioni cerebrali organiche, pazienti debilitati | Dose determinata con cautela, per la maggiore sensibilità |
| Bambini | Controindicato |
| Durata | Da pochi giorni a 2 settimane, massimo 4 settimane inclusa la sospensione graduale |
6Farmacocinetica
| Assorbimento | Quasi completo. Primo passaggio epatico 10–15%. |
|---|---|
| Biodisponibilità assoluta | 70–90% |
| Picco plasmatico | 6–11 ng/ml a 0,75–2 ore dopo 1 mg a stomaco vuoto |
| Effetto del cibo | Riduce velocità ed entità dell’assorbimento |
| Cinetica | Lineare fra 0,5 e 4 mg |
| Accumulo | ⚠ Moderato: rapporto di accumulo 1,6–1,7. Steady-state dopo 5 giorni. |
| Emivita di eliminazione | 16–35 ore |
| Metabolita attivo | N-desmetilflunitrazepam, emivita 28 ore |
| Clearance plasmatica | 120–140 ml/min |
| Anziani | Nessuna modificazione della farmacocinetica correlata all’età |
| Insufficienza renale | Farmacocinetica delle porzioni attive simile ai soggetti sani |
Un dettaglio che merita attenzione: nell’anziano la farmacocinetica NON cambia. Il RCP lo dice esplicitamente. Eppure la dose raccomandata nell’anziano è dimezzata.
Non è una contraddizione: è la distinzione fra farmacocinetica e farmacodinamica. La quantità di farmaco che arriva al cervello è la stessa — ma il cervello anziano risponde di più. Più sedazione, più miorilassamento, più confusione, più cadute, a parità di concentrazione plasmatica.
È una lezione che vale ben oltre il flunitrazepam: «non serve aggiustare la dose» non significa mai «non serve fare attenzione». La sensibilità recettoriale cambia con l’età anche quando la clearance non cambia.
Non è una contraddizione: è la distinzione fra farmacocinetica e farmacodinamica. La quantità di farmaco che arriva al cervello è la stessa — ma il cervello anziano risponde di più. Più sedazione, più miorilassamento, più confusione, più cadute, a parità di concentrazione plasmatica.
È una lezione che vale ben oltre il flunitrazepam: «non serve aggiustare la dose» non significa mai «non serve fare attenzione». La sensibilità recettoriale cambia con l’età anche quando la clearance non cambia.
7Farmacodinamica
Modulatore allosterico positivo del recettore GABA-A al sito benzodiazepinico. Alta potenza: 1 mg di flunitrazepam ha un effetto ipnotico marcato — è, in termini di potenza, fra le benzodiazepine più forti in commercio.
Il gruppo nitro, come nel nitrazepam e nel clonazepam, sposta il profilo verso l’azione ipnotica e anticonvulsivante. L’aggiunta del fluoro aumenta ulteriormente potenza e liposolubilità.
8Controindicazioni ed effetti collaterali
Controindicazioni (§4.3), verbatim
- Ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o a un eccipiente
- Miastenia grave
- Grave insufficienza respiratoria
- Sindrome da apnea notturna
- Grave insufficienza epatica
- Bambini
Effetti indesiderati e rischi
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Amnesia anterograda ⚠⚠ | Marcata. È l’effetto caratteristico del flunitrazepam, e quello che ne ha determinato l’abuso criminale. |
| Reazioni paradosse ⚠ | Il RCP avverte che «possono essere di natura piuttosto seria» e che si manifestano «con maggiore probabilità negli anziani» |
| Sedazione residua | Marcata, per l’emivita di 16–35 ore e l’accumulo |
| Anziano ⚠⚠ | Il RCP è esplicito: rischio di sedazione e/o effetti miorilassanti che possono comportare cadute, spesso con conseguenze serie |
| Dipendenza ⚠⚠ | Elevatissima. Alta potenza + amnesia + effetto marcato = il profilo più additivo della classe. |
| Astinenza | Intensa. Nei casi gravi convulsioni. |
| Psichiatrici | Il RCP avverte che le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario della malattia psicotica, e che i sintomi depressivi possono essere potenziati in assenza di un trattamento adeguato della depressione |
| Eccipienti | Lattosio |
Oppioidi e alcol. Depressione respiratoria sinergica, coma, morte. Su una benzodiazepina di questa potenza, il margine è ridotto al minimo.
Come si chiude un capitolo sugli ipnotici. Il flunitrazepam è, farmacologicamente, un ottimo ipnotico: potente, efficace, affidabile. Ed è, contemporaneamente, il farmaco che meglio riassume perché questa intera classe vada maneggiata con rispetto.
Nell’anziano è difficile da difendere — cadute, confusione, accumulo. Nel giovane, è la benzodiazepina che dà dipendenza più in fretta. E il suo profilo amnesico ne ha fatto uno strumento di violenza.
Se dovete prescrivere un ipnotico benzodiazepinico, in questa sezione avete alternative migliori — il lormetazepam, con le sue dieci ore e la glucuronazione diretta, è il compromesso più difendibile. E se il vostro paziente ha un’insonnia cronica, il daridorexant esiste, ed è l’unico autorizzato per quello.
Il flunitrazepam, oggi, è una molecola che si dovrebbe prescrivere sapendo esattamente perché non se ne sta prescrivendo un’altra.
Nell’anziano è difficile da difendere — cadute, confusione, accumulo. Nel giovane, è la benzodiazepina che dà dipendenza più in fretta. E il suo profilo amnesico ne ha fatto uno strumento di violenza.
Se dovete prescrivere un ipnotico benzodiazepinico, in questa sezione avete alternative migliori — il lormetazepam, con le sue dieci ore e la glucuronazione diretta, è il compromesso più difendibile. E se il vostro paziente ha un’insonnia cronica, il daridorexant esiste, ed è l’unico autorizzato per quello.
Il flunitrazepam, oggi, è una molecola che si dovrebbe prescrivere sapendo esattamente perché non se ne sta prescrivendo un’altra.
Nota metodologica. Indicazioni, posologia, controindicazioni, avvertenze e farmacocinetica — inclusi la biodisponibilità del 70–90%, il picco di 6–11 ng/ml a 0,75–2 h, il rapporto di accumulo di 1,6–1,7 con steady-state a 5 giorni, l’emivita di 16–35 ore, l’emivita del N-desmetilflunitrazepam (28 h), la clearance di 120–140 ml/min e l’assenza di modificazioni farmacocinetiche legate all’età — sono estratti dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Roipnol® depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina. Le avvertenze sulle reazioni paradosse «di natura piuttosto seria», sul rischio di cadute nell’anziano e sul potenziamento dei sintomi depressivi sono citazioni testuali. Le informazioni sull’uso criminale del flunitrazepam, sull’aggiunta del colorante blu e sulla mancata approvazione negli Stati Uniti sono contesto regolatorio e di sanità pubblica esterno al RCP, dichiarato come tale e riportato perché clinicamente rilevante nella diagnosi differenziale dell’amnesia acuta. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.
Documentazione ufficiale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.