Le depressioni, non la depressione: il gradiente di autonomia biologica e il futuro della ricerca antidepressiva

Ogni volta che una molecola antidepressiva fallisce in Fase 3, la spiegazione più comoda è che il bersaglio biologico fosse sbagliato. Può essere vero. Ma esiste una possibilità molto più scomoda: che il bersaglio fosse giusto e che a essere sbagliata fosse la popolazione a cui lo abbiamo somministrato.

Perché continuiamo ad arruolare persone che condividono un punteggio, non un meccanismo. Un uomo di cinquantacinque anni immobile a letto, che non mangia, che si sveglia alle quattro del mattino con un peso sul petto e che è convinto di essere in rovina, e una ragazza di ventidue anni che dopo sei mesi di mobbing non riesce più ad alzarsi la mattina, possono ottenere lo stesso identico punteggio alla MADRS. Sono due fenomeni biologici e clinici diversi. Li mettiamo nello stesso braccio dello stesso trial e poi ci stupiamo che la differenza farmaco-placebo si assottigli.

La sofferenza depressiva esiste ed è una delle condizioni più invalidanti della medicina. Ciò che non esiste è la depressione come oggetto unitario, stabile e biologicamente omogeneo. Esistono le depressioni. E — questa è la tesi che voglio difendere qui, con i dati e con le loro crepe — esistono lungo un gradiente: più il fenomeno depressivo è generato da una disregolazione biologica autonoma, più i trattamenti farmacologici e somatici classici funzionano; più è generato e alimentato da qualcosa che continua ad accadere fuori dal cervello, più stiamo chiedendo a una molecola di raggiungere un bersaglio che non può raggiungere.

Il sostantivo singolare che ci è costato trent’anni

Dire che “la depressione non esiste” è una provocazione che diventa scientificamente utile solo se la si formula con precisione. Non nega il dolore, l’anedonia, il rallentamento, l’insonnia, la colpa, la perdita di iniziativa, il rischio suicidario. Nega che quel sostantivo singolare indichi un oggetto solo.

Un umore depresso è un sintomo. Un insieme di sintomi sufficientemente intenso e persistente è una sindrome. Un episodio depressivo maggiore è una configurazione clinica definita nel tempo. Il disturbo depressivo maggiore è una diagnosi longitudinale, che richiede fra l’altro l’assenza di precedenti episodi maniacali o ipomaniacali. Confondere questi piani produce un errore di categoria: è come trattare “la febbre” come se fosse una malattia.

Il problema non è la diagnosi sindromica in sé, che resta indispensabile per comunicare, stimare il rischio, organizzare i servizi e costruire ricerca cumulativa. Il problema nasce quando da strumento operativo diventa ipotesi biologica. Cinque sintomi su nove producono un numero enorme di combinazioni; alcuni criteri contengono poli opposti — insonnia oppure ipersonnia, perdita oppure aumento di peso, rallentamento oppure agitazione — e il punteggio totale rende intercambiabili sintomi che non lo sono affatto. Fried e Nesse lo hanno quantificato in STAR*D: 1.030 profili sintomatologici distinti in 3.703 pazienti, con l’83,9% dei profili osservato in non più di cinque persone.

La scala misura quanto una persona è depressa secondo quella scala. Non dice perché lo sia, quale decorso avrà, né quale trattamento possa modificarne il meccanismo.

Una mappa clinica delle depressioni

Non tutte le forme che elenco qui sotto hanno lo stesso statuto nosografico. Alcune sono diagnosi autonome, altre specificatori, altre diagnosi differenziali, altre ancora formulazioni cliniche transdiagnostiche. Metterle nella stessa tabella non significa renderle equivalenti: significa ricordare che arrivano tutte all’osservazione con la stessa parola in bocca al paziente.

Il gradiente di autonomia biologica

Provo a formulare la tesi in modo che sia falsificabile, perché altrimenti è solo una bella frase.

Le sindromi depressive possono essere disposte lungo un continuum in base a quanto il fenomeno si sia reso autonomo dal suo innesco. A un estremo c’è la depressione che gira da sola: il sistema è entrato in un assetto — neurovegetativo, circadiano, psicomotorio, neuroendocrino — che si automantiene e che non si spegne più quando lo stressore iniziale scompare, ammesso che ci sia mai stato. A quell’estremo il farmaco e i trattamenti somatici hanno un bersaglio reale, misurabile, modificabile. All’altro estremo c’è la depressione che è la conseguenza fisiologica di qualcosa che sta ancora accadendo: un ambiente ostile, una sostanza in circolo, un farmaco depressogeno, una vita costruita su misura per un cervello che funziona in un altro modo. Lì il farmaco può ridurre una quota di sintomi, ma non ha alcun recettore su cui agire per cambiare il generatore.

Dove il farmaco vince davvero

Partiamo dai dati più solidi, che sono anche i più antichi e i più dimenticati. Il Danish University Antidepressant Group ha condotto negli anni Ottanta due studi che oggi nessuno finanzierebbe, perché mettevano a confronto un triciclico e un SSRI a dose fissa in pazienti ricoverati. Nel 1986, clomipramina contro citalopram: risposta completa a cinque settimane intorno al 60% con la clomipramina contro circa il 30% con il citalopram. Nel 1990, clomipramina contro paroxetina: a quattro settimane i non-responder che dovevano uscire dal protocollo erano 23 nel braccio paroxetina e 4 in quello clomipramina.

La meta-analisi di Anderson su 102 studi randomizzati e 10.706 pazienti chiude il cerchio nel modo più elegante possibile: nel complesso non c’è alcuna differenza fra SSRI e triciclici (ES −0,03; IC95% −0,09 a 0,03), ma nei pazienti ospedalizzati i triciclici vincono (ES −0,23; IC95% −0,40 a −0,05). E vincono soprattutto quelli ad azione duale: clomipramina e amitriptilina insieme danno ES −0,30, mentre i triciclici prevalentemente noradrenergici non mostrano superiorità. Nel 2018 Cipriani e colleghi, su 522 trial e 116.477 partecipanti, hanno confermato che la molecola più efficace in assoluto resta l’amitriptilina, con OR 2,13 (CrI95% 1,89–2,41) contro l’1,37 della reboxetina.

Il segnale diventa ancora più netto se saliamo di autonomia. Nella depressione psicotica, il report del Consortium for Research in ECT su 253 pazienti riporta una remissione del 95% nei depressi psicotici contro l’83% nei non psicotici, con miglioramento più rapido. La meta-analisi di van Diermen su 34 studi conferma che la presenza di sintomi psicotici predice remissione (OR 1,47) e risposta (OR 1,69) all’ECT. E l’ECT contro ECT simulata, nella revisione del UK ECT Review Group, produce un effect size di −0,91: numeri che in psichiatria non si vedono quasi mai.

L’obiezione seria: il gradiente esiste, ma per la ragione giusta?

Qui devo fermarmi e fare quello che un articolo di rottura deve fare per non essere solo rumore: attaccare la propria tesi con le armi migliori disponibili.

Perché il gradiente di gravità, preso alla lettera, non regge. Fournier trova un NNT che scende da 16 a 4 salendo di gravità, ma su 718 pazienti ambulatoriali. Rabinowitz, sul registro NEWMEDS, ha analizzato 34 studi randomizzati e 10.737 pazienti e ha trovato una cosa metodologicamente devastante: i dati a livello di trial replicano il gradiente, i dati a livello di paziente no. Furukawa, su 2.464 partecipanti con dati individuali, riporta un’interazione gravità × trattamento pari a −0,04 (IC95% −0,16 a 0,08; P=0,49): nulla. Gibbons, Fountoulakis e — ironia della sorte — lo stesso gruppo di Göteborg che ha dimostrato la consistenza dell’effetto SSRI sull’item “umore depresso” convergono sulla stessa conclusione: quando si passa dai dati aggregati a quelli individuali e si controlla l’accoppiamento matematico fra punteggio basale e variazione, il moderatore “gravità” svanisce.

C’è di più, e Kirsch lo aveva già scritto nel 2008 con una precisione che spesso viene citata male: la relazione fra gravità iniziale ed efficacia dell’antidepressivo esiste, ma è attribuibile alla riduzione della risposta al placebo nei pazienti molto gravi, non a un aumento della risposta al farmaco. Anche sulla melanconia come predittore le cose sono meno pulite di come le raccontiamo: nello studio GENDEP, su 811 pazienti, l’interazione melanconia × farmaco non ha raggiunto la significatività sull’outcome primario; e nella coorte coreana CRESCEND, su 559 pazienti, i melanconici hanno raggiunto la remissione più spesso e più rapidamente, con differenza più marcata proprio con gli SSRI.

Il fatto che il placebo smetta di funzionare dove la depressione è più autonoma non è un argomento contro la tesi. È la tesi, vista dall’altro lato.

Riformuliamo allora con onestà, perché la versione ingenua è morta e la versione forte è ancora viva. Non è vero che “più il punteggio è alto più il farmaco funziona”: la gravità misurata da una scala è un proxy pessimo. È invece coerente con tutti questi dati, compresi quelli che sembrano contraddirla, che ciò che cambia lungo il gradiente non sia l’intensità del sintomo ma la natura del meccanismo che lo genera. Dove il generatore è interno e autonomo, la remissione spontanea e la risposta aspecifica crollano, il farmaco resta l’unica cosa che si muove e il vantaggio farmacologico emerge. Dove il generatore è esterno e ancora attivo, la risposta aspecifica è alta — perché il tempo, il contesto, l’attenzione clinica e la rimozione dello stressore fanno molto — e il farmaco aggiunge poco, non perché sia inefficace, ma perché il bersaglio è altrove.

È una differenza enorme, e ha una conseguenza pratica immediata: se la gravità è un proxy pessimo, allora stratificare i trial per punteggio è stato per decenni un errore metodologico. Bisogna stratificare per generatore.

Bipolarità: il generatore che scambiamo più spesso

Una fase depressiva bipolare può essere fenomenologicamente indistinguibile da una unipolare se la valutazione fotografa solo il presente. La diagnosi è nella storia. E la storia, statisticamente, non la raccogliamo.

Nello studio BRIDGE, su 5.635 adulti con un episodio depressivo maggiore in corso, i criteri DSM-IV-TR identificavano bipolarità nel 16,0% dei casi, ma il bipolarity specifier saliva al 47,0%. Nell’indagine di comunità di Hirschfeld, fra chi risultava positivo allo screening per bipolare I o II, solo il 19,8% aveva ricevuto quella diagnosi, mentre il 31,2% era stato etichettato come depressione unipolare. Ghaemi, in una coorte di ricoverati, ha trovato un ritardo medio di 7,5 anni alla diagnosi corretta.

Ora incrociamo questo dato con l’efficacia. Nello STEP-BD, l’aggiunta di un antidepressivo a uno stabilizzatore nella depressione bipolare ha prodotto un recupero duraturo nel 23,5% dei pazienti contro il 27,3% del placebo (P=0,40): il trend è a favore del placebo. La meta-analisi di McGirr su 1.383 pazienti trova un miglioramento sintomatologico piccolo ma reale (SMD 0,165), nessuna differenza su risposta e remissione, e un rischio di viraggio aumentato nelle estensioni a 52 settimane (RR 1,774; IC95% 1,018–3,091). E in una coorte di 61 pazienti inviati per “depressione unipolare resistente” e rivalutati sistematicamente, l’80% mostrava evidenza di bipolarità; il 52% di quelli con diagnosi di MDD veniva riclassificato nello spettro bipolare.

Non rispondere a tre monoterapie antidepressive, in questi casi, non significa avere un cervello refrattario. Significa aver seguito per anni un algoritmo terapeutico costruito per un’altra malattia.

Il disturbo dell’adattamento: zero studi, tante ricette

Questo è il punto in cui la letteratura è così brutale che quasi non serve commentarla. La revisione Cochrane sugli interventi nel disturbo dell’adattamento ha incluso 9 studi e 1.546 partecipanti e ha dichiarato di non aver trovato alcun trial randomizzato di intervento farmacologico. Non “risultati deboli”: nessuno studio. La revisione sistematica di O’Donnell, su 29 studi, assegna a tutti i trattamenti — psicologici e farmacologici — una qualità dell’evidenza GRADE da bassa a molto bassa.

Nel frattempo la condizione è ovunque. Nei setting oncologici ed ematologici la prevalenza stimata è del 19,4% (IC95% 14,5–24,8), nelle cure palliative del 15,4%. E in cure primarie succede la cosa più istruttiva di tutte: nello studio catalano su 3.815 pazienti, dei 110 casi identificati con intervista strutturata i medici di base ne avevano riconosciuti due. Nonostante questo, il 37% dei pazienti con disturbo dell’adattamento aveva almeno una prescrizione psicotropa.

Non lo dico per colpevolizzare i colleghi, che lavorano in dieci minuti a paziente dentro un sistema che non offre alternative. Lo dico perché è la dimostrazione più pulita del meccanismo: se lo stressore è un lavoro persecutorio, una violenza domestica, un carico di cura ingestibile, una precarietà materiale, l’antidepressivo può smussare i sintomi, ma non possiede un recettore capace di licenziare il capo. E quando quella persona non migliora, la chiamiamo resistente.

Alcol, sostanze e farmaci: la depressione che si spegne da sola

L’alcol merita il primo posto perché è insieme sedativo, disorganizzatore del sonno, sostanza che induce dipendenza e il più potente confondente diagnostico che abbiamo. Nel lavoro classico di Brown e Schuckit su 191 uomini alcoldipendenti ricoverati, il 42% aveva punteggi Hamilton clinicamente significativi all’ingresso e solo il 6% era ancora clinicamente depresso alla quarta settimana di astinenza. Nessun antidepressivo: solo tempo e sospensione. Gli autori concludevano già allora che il trattamento antidepressivo non andrebbe considerato prima di quattro settimane di astinenza. Nella coorte COGA su 2.945 alcoldipendenti, il 26,4% aveva avuto almeno un episodio depressivo indotto e il 15,2% una depressione indipendente: due popolazioni diverse, con prognosi e terapie diverse.

Sui farmaci il quadro è più sfumato ma quantitativamente impressionante: nell’analisi NHANES su 26.192 adulti americani, il 37,2% assumeva almeno un farmaco che ha la depressione fra gli effetti avversi potenziali, e fra chi ne assumeva tre o più la prevalenza di depressione era del 15% contro il 4,7% di chi non ne assumeva nessuno. Attenzione, però: associazione non è causalità, e la reputazione depressogena di molte classi è più solida della loro evidenza. Le molecole per cui il nesso regge davvero sono poche — barbiturici, vigabatrin, topiramato, flunarizina, corticosteroidi, meflochina, efavirenz, interferone-alfa. Una buona anamnesi farmacologica deve saper distinguere il segnale robusto dalla coincidenza temporale.

Neurodivergenze: il generatore che nessun antidepressivo raggiunge

Qui devo essere prudente, perché è il territorio in cui è più facile fare divulgazione entusiasta e cattiva scienza. Vado con i numeri.

Nell’ADHD il dato è il più forte che abbiamo. Nello studio di registro nazionale taiwanese su 1.891 pazienti con depressione maggiore e ADHD confrontati con altrettanti controlli appaiati, la comorbidità ADHD si associa a resistenza agli antidepressivi con OR 2,32 (IC95% 1,63–3,32). E il particolare che rende il dato interessante: nei pazienti che ricevevano un trattamento regolare per l’ADHD l’odds ratio scendeva a 1,76 con intervallo di confidenza che attraversa l’unità, cioè non più significativo. Nel registro svedese su 38.752 persone con ADHD, il trattamento farmacologico si associava a un rischio ridotto di depressione a tre anni (HR 0,58; IC95% 0,51–0,67), e nell’analisi within-individual — che confronta la stessa persona in terapia e fuori terapia, controllando il confondimento per indicazione — l’HR restava 0,80 (IC95% 0,70–0,92). Non è la prova che gli stimolanti siano antidepressivi, e gli stessi autori chiedono replicazione. È la prova di un principio: trattare il generatore cambia l’esito dell’umore. In un campione clinico, peraltro, l’ADHD non rilevato era presente nel 34% dei pazienti con depressione resistente.

Sull’autismo la situazione è più scomoda, e credo che questo sia il punto più importante dell’intero articolo. Le prevalenze di depressione negli adulti autistici sono elevate — 23% attuale e 37% lifetime in una meta-analisi, con stime diverse in altre a seconda degli strumenti — e il 72% degli adulti autistici supera il cutoff di rischio suicidario contro il 33% della popolazione generale, con camouflaging e bisogni di supporto insoddisfatti come predittori indipendenti. Sappiamo anche che i trattamenti evidence-based rendono meno: nel dataset inglese IAPT, su 8.593 adulti autistici appaiati, il miglioramento affidabile era del 56,1% contro il 61,7% dei controlli (aOR 0,75; IC95% 0,70–0,80) e il peggioramento affidabile del 9,2% contro il 7,2%.

E gli antidepressivi? Non lo sappiamo. Non perché i dati siano contrastanti, ma perché non esiste alcun trial randomizzato che abbia mai testato un antidepressivo per la depressione in persone autistiche. Tutti gli RCT con SSRI nell’autismo hanno come esito i comportamenti ripetitivi e i sintomi core, non l’umore; la Cochrane su 9 studi e 320 partecipanti conclude che non c’è evidenza di efficacia nei bambini ed emerge evidenza di danno, e lo studio STAART su 149 minori ha trovato risposta CGI-I del 32,9% con citalopram contro il 34,2% con placebo, con eccesso significativo di attivazione, impulsività, iperattività e insonnia. Chiunque affermi che “gli antidepressivi funzionano allo stesso modo nelle persone autistiche” sta estrapolando da studi che misuravano un’altra cosa.

Peripartum: la prova che la strategia funziona

Se tutto questo fosse solo pars destruens, sarebbe poco interessante. Esiste però un caso in cui la psichiatria ha fatto esattamente quello che sto proponendo, e ha funzionato.

La depressione peripartum non è “la stessa depressione dopo un parto”: ha un contesto neuroendocrino specifico, un sonno frammentato per ragioni strutturali, una relazione madre-bambino in gioco, un rischio di psicosi puerperale e una probabilità non banale di bipolarità sottostante. Quando l’industria ha smesso di trattarla come un sottoinsieme dell’MDD e ha costruito un programma di sviluppo su quella popolazione precisa, sono arrivati i neurosteroidi modulatori del GABA-A. Il brexanolone in infusione, nel trial di Fase 3 sulle forme gravi, ha prodotto una differenza HAM-D di −5,5 punti contro placebo a 60 ore (IC95% −8,8 a −2,2). Lo zuranolone orale, in due studi di Fase 3, ha dato differenze di −4,2 (IC95% −6,9 a −1,5) e −4,0 (IC95% −6,3 a −1,7) al giorno 15, dopo appena quattordici giorni di trattamento e con effetto già visibile al giorno 3.

Non sono numeri miracolosi. Ma sono numeri ottenuti in due settimane, in una popolazione definita da un fenotipo e non da una soglia di punteggio. È esattamente ciò che non riusciamo a fare nel resto della depressione.

La resistenza non è una proprietà del paziente

A questo punto la parola “resistenza” andrebbe smontata pezzo per pezzo. Le agenzie regolatorie la definiscono come assenza di miglioramento clinicamente significativo nonostante almeno due antidepressivi a dose e durata adeguate, con aderenza verificata. È una definizione operativa ragionevole, e la revisione di McIntyre su World Psychiatry stima che almeno il 30% delle persone con depressione la soddisfi — aggiungendo però, testualmente, che una percentuale significativa di queste persone è in realtà pseudo-resistente.

Quanto significativa? Abbiamo indizi molto pesanti. Negli Stati Uniti, secondo il National Comorbidity Survey Replication, solo il 51,6% delle depressioni maggiori a dodici mesi riceve un qualche trattamento, e di questi solo il 41,9% riceve un trattamento adeguato: significa che appena il 21,7% delle depressioni maggiori è trattato adeguatamente. E poi c’è STAR*D, lo studio che ha formato la nostra intuizione sulla resistenza: remissione del 36,8% al primo livello, 30,6% al secondo, 13,7% al terzo, 13,0% al quarto, con un tasso cumulativo dichiarato del 67%. La rianalisi dei dati individuali con fedeltà al protocollo originale ha mostrato che gli sperimentatori non avevano usato la scala prevista dal protocollo e avevano incluso pazienti già in remissione all’ingresso: il tasso cumulativo reale è il 35,0%. Circa la metà.

La resistenza autentica esiste, è devastante e richiede strategie avanzate: combinazioni, potenziamento, esketamina, ECT, TMS. Ma prima di trasformare un fallimento in una caratteristica stabile della persona bisogna separare almeno quattro livelli, che oggi finiscono tutti nella stessa casella.

L’ultimo livello non appartiene alle definizioni regolatorie e non deve essere usato per negare la biologia né per dire alla persona che deve “cambiare vita”. È una formulazione clinica: un farmaco può essere farmacodinamicamente attivo e comunque insufficiente, perché la pressione che genera la sofferenza è superiore alla capacità di recupero disponibile.

Il diagnostic time-out prima del terzo antidepressivo

Dopo due prove adeguate senza remissione dovrebbe esistere una pausa diagnostica strutturata. Non una sospensione delle cure: un audit del modello clinico.

1. Ricostruire i trattamenti: molecola, dose reale, durata reale, aderenza, risposta parziale, effetti avversi, motivo dell’interruzione, psicoterapia effettivamente fatta, sostanze assunte nello stesso periodo.
2. Rifare la storia longitudinale: esordio, episodi, intervalli liberi, stagionalità, gravidanze e post-partum, attivazioni, funzionamento premorboso, traiettoria infantile e scolastica.
3. Cercare la bipolarità sul serio: non solo l’euforia, ma irritabilità episodica, accelerazione, ridotto bisogno di sonno senza stanchezza, aumento qualitativo dell’attività finalizzata, stati misti.
4. Valutare il neurosviluppo: ADHD, autismo, DSA, disabilità intellettiva, tic; e soprattutto il costo dell’adattamento — masking, strategie compensatorie, sovraccarico cronico.
5. Controllare sonno, sostanze e medicina generale: apnee ostruttive, ritmo circadiano, dolore, alcol, cannabis, benzodiazepine, terapie in corso, tiroide e condizioni organiche plausibili.
6. Separare sintomi e funzionamento: il punteggio può migliorare mentre la persona resta incapace di vivere, o restare alto mentre autonomia e partecipazione recuperano.
7. Chiedersi che cosa mantiene oggi il quadro: il fattore che ha innescato l’episodio e quello che lo sostiene adesso possono essere due cose completamente diverse.

Ho sviluppato questo percorso dal punto di vista clinico nell’approfondimento “Depressione resistente o diagnosi sbagliata? Il problema delle diagnosi incomplete”. Qui mi interessa la sua conseguenza sulla ricerca.

Come si dovrebbe disegnare la prossima generazione di trial

Un trial antidepressivo tradizionale seleziona persone che superano una soglia diagnostica e una soglia di gravità, esclude alcune comorbilità, randomizza e misura la variazione media di un punteggio totale. È un disegno necessario per dimostrare efficacia, ma diluisce sistematicamente qualunque segnale che riguardi un sottogruppo.

Un farmaco pro-cognitivo può aiutare chi ha marcato rallentamento e deficit esecutivo, e non chi ha soprattutto insonnia e agitazione. Un modulatore dell’infiammazione può funzionare in un sottogruppo con attivazione immunitaria e risultare negativo nella media. Un antagonista dell’orexina è più utile nel fenotipo depressione-insonnia che in una popolazione MDD indifferenziata. E lo stesso endpoint totale può migliorare attraverso sintomi diversi: sonno e appetito possono cambiare senza che l’anedonia si muova di un millimetro.

RDoC e HiTOP propongono da anni di studiare dimensioni neurocomportamentali trasversali invece di dipendere solo dalle categorie. Nessuno dei due sistemi è pronto a sostituire DSM o ICD nella pratica quotidiana, ma entrambi segnalano la stessa insufficienza: le categorie cliniche sono utili per decidere, non sempre sono il livello giusto per scoprire meccanismi. E la precisione, attenzione, non deve diventare marketing biomolecolare: neuroimaging, genetica e machine learning producono segnali promettenti, ma nessun biomarcatore è oggi validato al punto da scegliere l’antidepressivo del singolo paziente. La migliore medicina di precisione disponibile resta, in larghissima parte, una diagnosi accurata, una storia raccolta bene e una misurazione seria degli esiti.

Il punto: non abbiamo un problema di molecole, abbiamo un problema di bersagli

La psicofarmacologia ha bisogno di farmaci nuovi. Ha bisogno di meccanismi rapidi, sicuri, capaci di agire sull’anedonia, sulla cognizione, sulla suicidalità e sui casi realmente refrattari. Ma una pipeline più ricca non risolve un problema di classificazione.

Se continuiamo a mettere nello stesso contenitore la melanconia psicotica di un uomo che non si alza dal letto, la bipolarità mai diagnosticata di una donna trattata con SSRI da quindici anni, il collasso di un adulto autistico dopo trent’anni di masking, la depressione di chi beve mezzo litro di vino a sera e il crollo di chi ha appena perso il lavoro, ogni molecola nuova verrà valutata contro una media che non appartiene a nessuno. Alcune inefficaci sembreranno promettenti in sottogruppi casuali. Altre, utili per un fenotipo preciso, verranno abbandonate perché diluite dentro una diagnosi troppo larga. È già successo, e continuerà a succedere finché il criterio di arruolamento resterà un numero su una scala.

Quindi sì: più la depressione è biologicamente autonoma, più i nostri farmaci classici funzionano. Non perché siano farmaci migliori in quei pazienti, ma perché in quei pazienti stanno finalmente colpendo il generatore invece di rincorrerne le conseguenze. E il corollario è meno rassicurante ma altrettanto vero: quando la depressione nasce da un ambiente che continua a produrla, chiedere alla molecola di funzionare non è medicina di precisione. È delegare a un recettore un problema che ha un indirizzo, un nome e spesso anche un responsabile.

La frase “la depressione non esiste” va quindi completata. Non esiste come entità unica. Esistono le depressioni, ciascuna con una storia, una posizione lungo il gradiente e una terapia che le corrisponde. Forse il prossimo antidepressivo rivoluzionario è già in una provetta da qualche parte. Ma per riconoscerne il valore dovremo prima smettere di chiedergli di curare tutto ciò che, per pigrizia linguistica, continuiamo a chiamare depressione.

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