Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Clomipramina
Nel disturbo da panico il RCP prescrive di partire da 10 mg. Dieci: perché l’attivazione ansiosa iniziale, con questa molecola, è violenta.
1Struttura e proprietà chimiche
La clomipramina è la 3-cloroimipramina: il triciclico capostipite — l’imipramina — con un singolo atomo di cloro aggiunto su un anello aromatico.
Un atomo. È tutta la differenza. Quel cloro sposta drasticamente la selettività della molecola verso il trasportatore della serotonina, rendendo la clomipramina, di gran lunga, il triciclico più serotoninergico mai prodotto. Ed è la ragione per cui, in una classe altrimenti superata, la clomipramina resta insostituibile.
2Storia
Sviluppata dalla Geigy e in commercio dal 1970, la clomipramina nasce come antidepressivo. Ma la sua consacrazione arriva altrove.
Negli anni Ottanta si scopre che è drammaticamente efficace nel disturbo ossessivo-compulsivo — un disturbo che, fino ad allora, era considerato di fatto intrattabile con i farmaci. È la prima molecola a dimostrare che il DOC risponde. Ed è quella scoperta a fondare l’ipotesi serotoninergica del disturbo ossessivo: i triciclici noradrenergici non funzionavano, la clomipramina sì — e la differenza era la serotonina.
Quarant’anni dopo, con gli SSRI ampiamente disponibili e molto meglio tollerati, la clomipramina resta ancora oggi, in molte meta-analisi, il farmaco più efficace nel DOC. Non è il primo che si usa. Ma è quello a cui si torna quando gli altri hanno fallito.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Stati depressivi di varia eziologia e sintomatologia: endogeni, reattivi, neurotici, organici, mascherati, forme involutive; depressione associata a schizofrenia e disturbi di personalità; sindromi depressive da presenilità o senilità, da stati dolorosi cronici e da disturbi somatici cronici.
- Sindromi ossessivo-compulsive.
- Fobie.
- Attacchi di panico.
- Stati dolorosi cronici — indipendentemente dalla presenza o meno di una sindrome depressiva associata.
La nosografia del RCP è visibilmente datata («depressione endogena», «forme involutive»): è un documento che porta i segni della sua epoca.
4Nomi commerciali
In Italia la clomipramina è commercializzata come Anafranil®, in compresse rivestite (10 e 25 mg), compresse a rilascio prolungato (75 mg) e soluzione iniettabile (25 mg/2 ml), utilizzabile per via intramuscolare o in infusione endovenosa.
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
Il RCP prescrive, prima di avviare la terapia: trattare adeguatamente un’eventuale ipokaliemia (per il rischio di QT lungo) e controllare la pressione arteriosa, perché i soggetti con ipotensione posturale o problemi circolatori possono reagire al farmaco con una caduta pressoria.
| Indicazione / via | Avvio | Titolazione e mantenimento |
|---|---|---|
| Depressione, DOC, fobie — orale | 50–75 mg/die (25 mg 2–3 volte al giorno ai pasti, oppure 75 mg a rilascio prolungato la sera) | Nella prima settimana, incrementi di 25 mg ogni pochi giorni fino a 100–150 mg/die. Nei casi gravi fino a un massimo di 250 mg/die. Mantenimento: 50–100 mg/die |
| Depressione, DOC, fobie — intramuscolare | 25–50 mg/die (1–2 fiale) | Incrementi di 25 mg/die fino a 100–150 mg/die |
| Depressione, DOC, fobie — infusione endovenosa | 50–75 mg (2–3 fiale) una volta al giorno | |
| Attacchi di panico | 10 mg/die, possibilmente in associazione con una benzodiazepina | Aumentare secondo tollerabilità, sospendendo gradualmente la benzodiazepina. Dose usuale 25–100 mg/die; se necessario fino a 150 mg/die |
Non è un refuso: il RCP prescrive di iniziare con una compressa da 10 mg, e suggerisce di coprire l’avvio con una benzodiazepina, da scalare poi gradualmente.
La ragione è la stessa che abbiamo visto con gli SSRI, ma qui portata all’estremo: la clomipramina è potentemente serotoninergica, e nel paziente con panico l’attivazione ansiosa iniziale è violenta. Partire da dosi antidepressive significa scatenare quello che il paziente leggerà come il peggior attacco della sua vita — e perderlo. Dieci milligrammi, e pazienza.
Il RCP: «La brusca interruzione della terapia con Anafranil deve essere evitata a causa di possibili sintomi di astinenza». Dopo un uso prolungato, il trattamento va interrotto gradualmente e il paziente monitorato attentamente.
7Farmacocinetica
Metabolismo. Epatico, con formazione del metabolita attivo desmetilclomipramina — che, a differenza del composto originario, è prevalentemente noradrenergico. La molecola madre inibisce la serotonina, il figlio la noradrenalina: nel paziente convivono due farmaci con due profili diversi.
Interazioni. Il RCP raccomanda cautela nell’incremento delle dosi quando la clomipramina è somministrata insieme a farmaci che prolungano l’intervallo QT o ad altri farmaci serotoninergici, per il rischio rispettivamente di QT lungo e di tossicità serotoninergica.
La clomipramina è il triciclico su cui questo rischio è più concreto, proprio perché è il più serotoninergico. Associarla a un SSRI, a un IMAO, a un triptano, al tramadolo o all’iperico non è una manovra da fare con leggerezza. Con gli IMAO è una controindicazione assoluta.
8Farmacodinamica
La clomipramina inibisce la ricaptazione di serotonina e noradrenalina, ma con uno sbilanciamento marcato: è di gran lunga il più potente inibitore del SERT fra i triciclici, e la sua potenza serotoninergica regge il confronto con quella degli SSRI.
Conserva però tutto il resto dell’armamentario triciclico — antagonismo muscarinico, istaminergico H1, alfa-1 adrenergico e blocco dei canali del sodio cardiaci. Non è un SSRI travestito: è un triciclico a tutti gli effetti, con i suoi rischi.
Da qui la sua collocazione clinica, che è netta e va rispettata. Nel DOC, la clomipramina resta il riferimento di efficacia — ma è una seconda o terza linea, da usare dopo il fallimento di trial adeguati con SSRI a dose piena. Non perché funzioni meno. Perché costa di più in termini di tollerabilità e di rischio.
C’è un’ironia in questa storia che vale la pena registrare. La clomipramina ha fondato l’ipotesi serotoninergica del DOC, ha dimostrato che il disturbo era curabile, e ha aperto la strada agli SSRI. E gli SSRI l’hanno poi relegata in seconda linea — pur essendo, in media, meno efficaci di lei.
9Effetti collaterali
| Meccanismo | Manifestazioni |
|---|---|
| Anticolinergico | Secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, offuscamento visivo, tachicardia; confusione nell’anziano |
| Antistaminico | Sedazione, sonnolenza, aumento di peso |
| Alfa-litico | Ipotensione ortostatica, capogiri, cadute |
| Serotoninergico | Disfunzioni sessuali marcate (fra le più elevate di tutta la psicofarmacologia: anorgasmia ed eiaculazione ritardata sono quasi la regola alle dosi piene); nausea; iperidrosi |
| Cardiaco | Prolungamento del QT, allargamento del QRS, aritmie |
| Neurologico | Tremore; abbassamento della soglia convulsiva — la clomipramina è, fra i triciclici, quella con il rischio convulsivo più elevato, dose-dipendente |
Il limite massimo posto dal RCP a 250 mg/die riflette il rischio convulsivo, che con questa molecola è dose-dipendente e più alto che con gli altri triciclici. Nel DOC, dove servono dosi elevate e prolungate, è il vincolo che decide fin dove si può spingere la titolazione.
Come tutti i triciclici, la clomipramina è potenzialmente letale in overdose — per cardiotossicità (aritmie ventricolari, allargamento del QRS) e convulsioni. Nel paziente con ideazione suicidaria, la quantità prescritta va valutata con attenzione. È lo stesso limite che ha fatto perdere ai triciclici il primo posto.
10Domande frequenti
Perché negli attacchi di panico si parte da 10 mg?
Perché la clomipramina è potentemente serotoninergica e nel paziente con panico l’attivazione ansiosa iniziale è violenta. Il RCP prescrive proprio così: 10 mg al giorno negli attacchi di panico, possibilmente in associazione con una benzodiazepina da sospendere poi gradualmente, aumentando secondo tollerabilità fino a una dose usuale di 25-100 mg e, se necessario, 150 mg. Partire da dosi antidepressive significa scatenare quello che il paziente leggerà come il peggior attacco della sua vita — e perderlo.
È vero che nel disturbo ossessivo funziona meglio degli altri?
In molte meta-analisi la clomipramina resta il farmaco più efficace nel DOC, ed è storicamente la prima molecola ad aver dimostrato che il disturbo risponde. Ma la sua collocazione clinica è netta: è una seconda o terza linea, da usare dopo il fallimento di trial adeguati con SSRI a dose piena. Non perché funzioni meno, ma perché costa di più in termini di tollerabilità e di rischio. Conserva infatti tutto l’armamentario triciclico: antagonismo muscarinico, istaminergico, alfa-1 e blocco dei canali del sodio cardiaci.
Servono controlli prima di iniziare la terapia?
Il RCP ne impone due. Va trattata adeguatamente un’eventuale ipokaliemia, per il rischio di QT lungo, e va controllata la pressione arteriosa, perché i soggetti con ipotensione posturale o problemi circolatori possono reagire al farmaco con una caduta pressoria. Il RCP raccomanda inoltre cautela nell’incremento delle dosi quando la clomipramina è somministrata insieme a farmaci che prolungano l’intervallo QT o ad altri farmaci serotoninergici.
Perché non si può superare i 250 mg al giorno?
Il limite riflette il rischio convulsivo. La clomipramina è, fra i triciclici, quella con il rischio di convulsioni più elevato, ed è dose-dipendente. Nel DOC, dove servono dosi elevate e prolungate, è il vincolo che decide fin dove si può spingere la titolazione. C’è un secondo limite: come tutti i triciclici, la clomipramina è potenzialmente letale in sovradosaggio, per cardiotossicità — aritmie ventricolari, allargamento del QRS — e convulsioni. Nel paziente con ideazione suicidaria la quantità prescritta va valutata con attenzione.
Quanto sono frequenti i problemi sessuali?
Le disfunzioni sessuali da clomipramina sono fra le più elevate di tutta la psicofarmacologia: alle dosi piene anorgasmia ed eiaculazione ritardata sono quasi la regola. È l’effetto serotoninergico, lo stesso che rende la molecola efficace. Gli altri effetti seguono i rispettivi meccanismi: secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria e offuscamento visivo dall’anticolinergico; sedazione e aumento di peso dall’antistaminico; ipotensione ortostatica e capogiri dall’alfa-litico. Se un effetto compromette l’aderenza va portato a chi prescrive.
Posso associarla a un altro antidepressivo o a un triptano?
È il punto su cui questa molecola richiede più attenzione. La clomipramina è il triciclico su cui il rischio di sindrome serotoninergica è più concreto, proprio perché è il più serotoninergico. Associarla a un SSRI, a un IMAO, a un triptano, al tramadolo o all’iperico non è una manovra da fare con leggerezza; con gli IMAO è una controindicazione assoluta. Qualsiasi aggiunta, compresi i prodotti a base di iperico che si comprano senza ricetta, va discussa con chi ha in carico la terapia.
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Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.