Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Esketamina
Non aumenta un neurotrasmettitore sperando che la sinapsi ne tragga vantaggio. Va a lavorare sulla sinapsi.
1Struttura e proprietà chimiche
Un cicloesanone con un ammino-metile e un anello 2-clorofenilico. Un solo centro stereogenico, e due immagini speculari possibili: la S e la R.
La ketamina che si usa in anestesia dal 1970 è il racemo — miscela 50:50 dei due. Spravato contiene solo la S. È l’unica differenza fra i due farmaci: la stessa molecola, ma una sola mano.
L’S-ketamina ha un’affinità per il recettore NMDA circa 3-4 volte superiore a quella dell’R. Su questa base — più potente sul bersaglio ipotizzato, quindi migliore — è stata scelta per lo sviluppo. Vale la pena sapere che il ragionamento è tutt’altro che pacifico: parte della ricerca preclinica suggerisce che l’effetto antidepressivo duraturo possa dipendere anche, o soprattutto, dall’enantiomero R e dai suoi metaboliti — e che l’antagonismo NMDA non sia la storia completa. Un dibattito ancora aperto, che vale la pena tenere presente quando si legge questa scheda.
2Storia
La ketamina nasce nel 1962 come anestetico dissociativo. Per quarant’anni resta questo: un farmaco da sala operatoria e da pronto soccorso, e — fuori dall’ospedale — una sostanza d’abuso.
Poi, nel 2000, un piccolo studio di Yale mostra qualcosa di inatteso: una singola infusione endovenosa a dose sub-anestetica riduce i sintomi depressivi in poche ore. Non in sei settimane. In ore. Vent’anni di repliche confermano il fenomeno, che resta il singolo dato più sorprendente della psicofarmacologia moderna: dopo mezzo secolo di monoamine, si scopre che il glutammato può fare in un pomeriggio ciò che un SSRI fa in un mese e mezzo — quando lo fa.
Nel 2019 arriva l’approvazione FDA, e poco dopo quella EMA, per lo spray nasale a base di esketamina. È il primo antidepressivo con un meccanismo d’azione radicalmente nuovo dopo trent’anni.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
1. Depressione resistente al trattamento. Spravato, in associazione con un SSRI o un SNRI, è indicato per adulti con disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento, che non hanno risposto ad almeno due diversi antidepressivi nel corso dell’attuale episodio da moderato a severo.
2. Emergenza psichiatrica. Spravato, in associazione con una terapia antidepressiva orale, è indicato negli adulti con episodio depressivo maggiore da moderato a severo, come trattamento acuto di breve termine per la rapida riduzione dei sintomi depressivi che, in base al giudizio clinico, costituiscono un’emergenza psichiatrica.
Notate due cose. Primo: mai in monoterapia. L’esketamina è sempre un’aggiunta a un antidepressivo orale — non lo sostituisce. Secondo: la seconda indicazione è ciò che nessun altro antidepressivo può rivendicare — l’uso nell’emergenza, quando l’attesa di sei settimane è un rischio che non ci si può permettere.
4Nomi commerciali
In Italia: Spravato® (Janssen-Cilag), spray nasale, soluzione, 28 mg per dispositivo. Ogni dispositivo eroga 2 spruzzi, uno per narice.
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
Il RCP stabilisce che la decisione di prescrivere deve essere presa da uno psichiatra. Il farmaco è autosomministrato dal paziente sotto la diretta supervisione di un operatore sanitario, in un contesto clinico appropriato. Una sessione comprende la somministrazione nasale e un periodo di osservazione. Nessuna delle due parti è opzionale, e nessuna delle due avviene a casa. Questo non è un farmaco che si prescrive e si consegna in farmacia.
| Fase | Dose e frequenza |
|---|---|
| Induzione — settimane 1-4 | Giorno 1: 56 mg. Dosi successive: 56 o 84 mg due volte a settimana |
| Mantenimento — settimane 5-8 | 56 o 84 mg una volta a settimana |
| Mantenimento — dalla settimana 9 | 56 o 84 mg ogni 2 settimane, oppure una volta a settimana |
| Fase | Dose e frequenza |
|---|---|
| Induzione — settimane 1-4 | Giorno 1: 28 mg. Dosi successive: 28, 56 o 84 mg due volte a settimana; ogni variazione a incrementi di 28 mg |
| Mantenimento — dalla settimana 5 | 28, 56 o 84 mg una volta a settimana, poi personalizzato alla frequenza minima efficace |
Emergenza psichiatrica (adulti < 65 anni): 84 mg due volte a settimana per 4 settimane; riduzione a 56 mg consentita in base alla tollerabilità. Dopo le 4 settimane, l’antidepressivo orale prosegue secondo giudizio clinico. In questi pazienti Spravato deve essere parte di un piano generale di assistenza clinica — non un intervento isolato.
Il beneficio va rivalutato alla fine dell’induzione. Se il trattamento prosegue, va mantenuto per almeno 6 mesi, alla frequenza più bassa che conservi la remissione.
- Prima: misurare la pressione arteriosa. Se è elevata, valutare rischi e benefici. Non somministrare se un aumento pressorio o della pressione intracranica costituisce un rischio grave.
- Digiuno: il paziente non deve mangiare per almeno 2 ore e non bere liquidi per almeno 30 minuti prima della somministrazione — nausea e vomito sono comuni.
- Dopo: la pressione va rivalutata a circa 40 minuti — il picco pressorio arriva lì — e poi come clinicamente opportuno.
- Osservazione: il paziente resta in osservazione finché non è clinicamente stabile e pronto a lasciare la struttura.
- Guida: non deve guidare né usare macchinari fino al giorno successivo, dopo un sonno riposante.
7Farmacocinetica
| Parametro | Valore |
|---|---|
| Biodisponibilità (nasale, 84 mg) | Circa 48% |
| Comparsa nel plasma | Entro 7 minuti |
| Tmax | 20-40 minuti dopo l’ultimo spruzzo |
| Metabolismo | Prevalentemente CYP2B6 e CYP3A4, a noresketamina (metabolita attivo) |
La via nasale non è un dettaglio di comodità: è ciò che rende il farmaco somministrabile in un ambulatorio invece che in un day hospital con accesso venoso. Il prezzo è una biodisponibilità dimezzata e più variabile rispetto all’endovena.
- Ipersensibilità all’esketamina, alla ketamina o agli eccipienti.
- Pazienti per i quali un aumento della pressione arteriosa o intracranica costituisce un rischio grave, e in particolare:
- malattia vascolare aneurismatica (intracranica, toracica, dell’aorta addominale, delle arterie periferiche);
- anamnesi di emorragia intracerebrale;
- evento cardiovascolare recente — nelle ultime 6 settimane — incluso l’infarto miocardico.
8Farmacodinamica
ATC N06AX27. Il RCP descrive il meccanismo con una precisione che vale la pena seguire passo per passo, perché è una catena — non un singolo blocco recettoriale.
- L’esketamina è un antagonista non competitivo e non selettivo del recettore NMDA, un canale ionico attivato dal glutammato.
- Bloccandolo — preferenzialmente sugli interneuroni inibitori — produce un aumento transitorio del rilascio di glutammato.
- Questo glutammato in eccesso va a stimolare un altro recettore, l’AMPA.
- La stimolazione dell’AMPA innesca il segnale neurotrofico (BDNF, mTOR).
- Ne consegue un ripristino della funzione sinaptica nelle regioni cerebrali coinvolte nella depressione.
È il punto che ribalta cinquant’anni di teoria. Un SSRI aumenta la serotonina in poche ore, ma il paziente migliora in sei settimane: il tempo che serve alla sinapsi per rimodellarsi. L’esketamina salta la fila — agisce direttamente sui meccanismi di plasticità sinaptica, senza passare dalle monoamine. Non aumenta un neurotrasmettitore sperando che la sinapsi ne tragga vantaggio; va a lavorare sulla sinapsi. Ed è per questo, molto probabilmente, che la depressione si solleva prima che il paziente abbia finito di guidare fino a casa.
9Effetti collaterali
Le reazioni avverse più frequenti negli studi (RCP § 4.8), con le percentuali osservate:
| Reazione | Frequenza |
|---|---|
| Capogiro | 31% |
| Dissociazione | 27% |
| Nausea | 27% |
| Cefalea | 23% |
| Sonnolenza | 18% |
| Disgeusia | 18% |
| Vertigine | 16% |
| Ipoestesia | 11% |
| Vomito | 11% |
| Aumento della pressione arteriosa | 10% |
Un paziente su quattro sperimenta dissociazione: distorsione del tempo, sensazione di distacco dal corpo o dall’ambiente, alterazioni percettive. È l’effetto che ha reso la ketamina una sostanza ricreativa, ed è la ragione per cui il paziente non può andarsene subito. Va spiegato prima, e con parole precise: comincia entro pochi minuti, raggiunge il picco intorno ai 40 minuti, e si risolve — di regola completamente — entro un’ora e mezza. Un paziente informato lo attraversa; un paziente non informato pensa di stare impazzendo. La differenza fra le due esperienze la fate voi, nei cinque minuti prima dello spruzzo.
L’esketamina causa aumenti transitori della pressione sistolica e diastolica, con picco intorno ai 40 minuti dalla somministrazione. Da qui le controindicazioni vascolari, che sono assolute e non negoziabili: un aneurisma dell’aorta addominale non diagnosticato è un evento che non si vuole scoprire durante una sessione di Spravato. La misurazione pre-somministrazione non è burocrazia — è la sola barriera fra il farmaco e un disastro.
Sul rischio di abuso e dipendenza: l’esketamina è la stessa molecola della ketamina ricreativa. Il RCP ne fa una ragione di sorveglianza, e il modello di somministrazione — supervisionata, in struttura, senza consegna al paziente — è la risposta strutturale a quel rischio. Nei pazienti con anamnesi di disturbo da uso di sostanze la valutazione va fatta prima, non dopo.
10Domande frequenti
Lo spray si può usare a casa?
No. Il RCP prevede che il farmaco sia autosomministrato dal paziente sotto la diretta supervisione di un operatore sanitario, in un contesto clinico appropriato, e che la decisione di prescriverlo sia presa da uno psichiatra. Una sessione comprende la somministrazione nasale e un periodo di osservazione, che dura finché il paziente non è clinicamente stabile e pronto a lasciare la struttura: nessuna delle due parti è opzionale. Non è un farmaco che si prescrive e si ritira in farmacia.
Che cos'è la dissociazione e quanto dura?
È distorsione del tempo, sensazione di distacco dal corpo o dall'ambiente, alterazioni percettive: negli studi l'ha sperimentata il 27% dei pazienti. Comincia entro pochi minuti dalla somministrazione, raggiunge il picco intorno ai 40 minuti e si risolve, di regola completamente, entro un'ora e mezza. È l'effetto che ha reso la ketamina una sostanza ricreativa, ed è il motivo per cui il paziente non può andarsene subito. Saperlo prima cambia completamente l'esperienza di chi lo attraversa.
Posso guidare dopo la seduta?
No. Il RCP prescrive che il paziente non guidi né usi macchinari fino al giorno successivo, dopo un sonno riposante. Non è una precauzione formale: capogiro (31%), dissociazione (27%), sonnolenza (18%), vertigine (16%) e ipoestesia (11%) sono fra le reazioni avverse più frequenti negli studi, e la vigilanza resta alterata anche dopo che il paziente è stato dimesso dall'osservazione. Il trasporto verso casa va organizzato prima della sessione, non dopo.
Sostituisce l'antidepressivo che prendo per bocca?
No, e questa è la regola più rigida delle sue indicazioni: mai in monoterapia. Nella depressione resistente al trattamento è indicato in associazione a un SSRI o a un SNRI, negli adulti che non hanno risposto ad almeno due diversi antidepressivi nell'episodio in corso. Nella seconda indicazione — l'emergenza psichiatrica — è indicato in associazione a una terapia antidepressiva orale, come trattamento acuto di breve termine. In entrambi i casi l'esketamina si aggiunge alla terapia orale, non la sostituisce.
Perché misurano la pressione prima e dopo 40 minuti?
Perché l'esketamina causa aumenti transitori della pressione sistolica e diastolica, con picco intorno ai 40 minuti dalla somministrazione: è lì che la misurazione va ripetuta. La pressione va misurata anche prima, e se è elevata vanno valutati rischi e benefici. Da qui le controindicazioni vascolari, che sono assolute: malattia vascolare aneurismatica, anamnesi di emorragia intracerebrale, evento cardiovascolare — infarto compreso — nelle ultime sei settimane. La misurazione pre-somministrazione non è burocrazia.
Bisogna stare a digiuno prima della somministrazione?
Sì. Il RCP prevede che il paziente non mangi per almeno 2 ore e non beva liquidi per almeno 30 minuti prima della somministrazione. La ragione è semplice e concreta: nausea (27%) e vomito (11%) sono fra le reazioni avverse più comuni, e uno spray nasale si somministra con il paziente seduto e vigile. È una regola che va comunicata quando si fissa l'appuntamento, perché arrivare avendo appena pranzato significa, nella pratica, rimandare la sessione.
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