Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici
Brexpiprazolo
Nel paziente che ha già dovuto sospendere l’aripiprazolo per acatisia, è la prima cosa da provare.
1Struttura e proprietà chimiche
Un chinolinone collegato, tramite una catena butossilica, a una piperazina che porta un anello benzotiofenico.
Mettetelo accanto all’aripiprazolo: stesso chinolinone, stessa catena, stessa piperazina. L’unica differenza è la testa aromatica — dove l’aripiprazolo ha un diclorofenile, il brexpiprazolo ha un benzotiofene. Tutto il resto della molecola è identico.
2Storia
Otsuka, la stessa azienda dell’aripiprazolo, 2018 in Europa. Il brexpiprazolo è, senza troppi giri di parole, l’aripiprazolo di seconda generazione — costruito per correggerne il difetto principale.
L’aripiprazolo funziona bene e ha un profilo metabolico eccellente. Ma l’acatisia — l’irrequietezza motoria interna — ne è il tallone d’Achille, e la prima causa di abbandono.
La ragione farmacologica è l’attività intrinseca dell’agonismo parziale: l’aripiprazolo, sul recettore D₂, produce una risposta relativamente alta. Il brexpiprazolo è stato disegnato per avere la stessa affinità ma un’attività intrinseca inferiore — un agonista parziale «più debole», più vicino a un antagonista puro — e per compensare con un antagonismo serotoninergico e noradrenergico più forte.
Ha funzionato? I numeri del RCP dicono di sì: acatisia al 5,6%, contro il ~19% della cariprazina e valori simili o superiori per l’aripiprazolo. È un miglioramento reale — pagato, come vedremo, con un ritorno parziale del problema metabolico.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
Schizofrenia negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni.
(Negli Stati Uniti il brexpiprazolo ha anche l’indicazione come add-on nella depressione maggiore e per l’agitazione nella demenza di Alzheimer. In Europa nessuna delle due è stata concessa.)
4Nomi commerciali
In Italia: Rxulti® (Otsuka), compresse rivestite da 0,25 / 0,5 / 1 / 2 / 3 / 4 mg.
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
| Popolazione | Schema |
|---|---|
| Adulti | Giorni 1-4: 1 mg/die · Giorni 5-7: 2 mg/die · Dal giorno 8: 4 mg/die |
| Adulti — dose target | 2-4 mg/die. Massimo: 4 mg/die |
| Adolescenti (≥ 13 anni) | Giorni 1-4: 0,5 mg/die · Giorni 5-7: 1 mg/die · Dal giorno 8: 2 mg/die. Poi incrementi settimanali di 1 mg |
La titolazione è obbligatoria e scandita — non c’è la partenza diretta alla dose piena che si vede con paliperidone o lurasidone. È il modo per contenere l’acatisia: si sale piano e il recettore si adatta.
7Farmacocinetica e controindicazioni
Metabolismo via CYP3A4 e CYP2D6 — come l’aripiprazolo. Gli inibitori potenti di una o entrambe le vie richiedono un dimezzamento della dose; gli induttori un aumento. Emivita lunga (~91 ore per il farmaco, ~86 per il metabolita attivo DM-3411): lo steady state richiede circa 10-12 giorni, e ogni variazione di dose va valutata con la stessa pazienza.
Soltanto ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.
8Farmacodinamica
ATC N05AX16. Il RCP descrive un’«attività modulatoria sui sistemi della serotonina e della dopamina», con affinità tutte nel range sub-nanomolare:
| Recettore | Azione | Affinità (Ki) |
|---|---|---|
| D₂ dopaminergico | Agonista parziale | 0,1 – 0,5 nM (affinità simili su tutti e tre) |
| 5-HT₁A serotoninergico | Agonista parziale | |
| 5-HT₂A serotoninergico | Antagonista | |
| α₁B / α₂C noradrenergici | Antagonista | 0,2 – 0,6 nM |
Il profilo qualitativo è lo stesso: agonismo parziale D₂ + 5-HT₁A, antagonismo 5-HT₂A. Ciò che cambia è il bilanciamento. Il brexpiprazolo ha un’attività intrinseca inferiore sul D₂ (meno «agonista», più «antagonista») e un antagonismo 5-HT₂A e α₁/α₂ relativamente più forte. Meno stimolazione dopaminergica residua → meno acatisia. Più blocco serotoninergico e adrenergico → un po’ più di sedazione e di peso. È un compromesso, ed è quello il punto di tutta la molecola.
9Effetti collaterali
| Popolazione | Reazione | Frequenza |
|---|---|---|
| Adulti | Acatisia | 5,6% |
| Aumento ponderale | 3,9% | |
| Adolescenti | Nausea | 6,4% |
| Sonnolenza | 4,5% | |
| Acatisia | 3,6% |
Acatisia al 5,6%. Confrontatelo con il 19% della cariprazina. È un fattore tre, ed è esattamente il risultato che la molecola era stata disegnata per ottenere. Nel paziente che ha già dovuto sospendere l’aripiprazolo per acatisia, il brexpiprazolo è la prima cosa da provare — e spesso funziona.
Aumento ponderale al 3,9%. È basso in assoluto, ma è la voce che segnala il prezzo del compromesso: il brexpiprazolo fa ingrassare un po’ più dell’aripiprazolo. Resta comunque nella fascia favorevole — lontanissimo da olanzapina e clozapina. Il monitoraggio metabolico (peso, glicemia, lipidi al basale, a 3 mesi, poi annuale) resta doveroso.
Per il resto: prolattina poco mossa (agonismo parziale D₂), QT non significativamente prolungato, sedazione modesta. Valgono le avvertenze di classe: sindrome neurolettica maligna, discinesia tardiva, ideazione suicidaria, e nell’anziano con demenza l’aumentata mortalità.
Il brexpiprazolo è un agonista parziale dopaminergico, come l’aripiprazolo. Vale quindi la stessa avvertenza sui disturbi del controllo degli impulsi — gioco d’azzardo patologico, shopping compulsivo, iperfagia, ipersessualità. Chiedetelo esplicitamente, a ogni visita. Il paziente non ve lo dirà.
10Domande frequenti
Che differenza c'è fra brexpiprazolo e aripiprazolo?
Il profilo qualitativo è lo stesso — agonismo parziale su D2 e 5-HT1A, antagonismo 5-HT2A — e anche le due molecole sono quasi identiche: cambia solo la testa aromatica. Ciò che cambia davvero è il bilanciamento. Il brexpiprazolo ha un'attività intrinseca inferiore sul recettore D2, cioè è meno «agonista» e più vicino a un antagonista, e ha un antagonismo 5-HT2A e alfa-1/alfa-2 relativamente più forte. Meno stimolazione dopaminergica residua significa meno acatisia; più blocco serotoninergico e adrenergico significa un po' più di sedazione e di peso. È un compromesso.
Ho dovuto lasciare l'aripiprazolo per l'acatisia: cambia qualcosa?
I numeri dicono di sì. L'acatisia con brexpiprazolo negli adulti è riportata al 5,6%, contro circa il 19% della cariprazina e valori simili o superiori per l'aripiprazolo: è un fattore tre, ed è esattamente il risultato che la molecola era stata disegnata per ottenere. Nel paziente che ha già dovuto sospendere l'aripiprazolo per acatisia il brexpiprazolo è la prima cosa da provare, e spesso funziona. Negli adolescenti l'acatisia riportata è del 3,6%, con nausea al 6,4% e sonnolenza al 4,5%.
Perché si parte da 1 mg e non subito dalla dose piena?
Perché la titolazione serve a contenere l'acatisia: si sale piano e il recettore si adatta. Nell'adulto lo schema è 1 mg al giorno nei giorni 1-4, 2 mg nei giorni 5-7 e 4 mg dal giorno 8, con dose target fra 2 e 4 mg e un massimo di 4 mg. Negli adolescenti dai 13 anni si parte da 0,5 mg, si passa a 1 mg nei giorni 5-7 e a 2 mg dal giorno 8, con incrementi settimanali di 1 mg. Non c'è la partenza diretta alla dose piena che si vede con altre molecole.
Il brexpiprazolo fa ingrassare?
Un po'. L'aumento ponderale è riportato al 3,9% negli adulti: è basso in assoluto e resta nella fascia favorevole, lontanissimo da olanzapina e clozapina, ma è la voce che segnala il prezzo del compromesso — il brexpiprazolo fa ingrassare un po' più dell'aripiprazolo. Il monitoraggio metabolico resta doveroso: peso, glicemia e lipidi al basale, a tre mesi e poi con cadenza annuale. Prolattina e QT, invece, si muovono poco, e la sedazione è modesta.
Può dare gioco d'azzardo o acquisti compulsivi?
Sì, e va chiesto esplicitamente. Il brexpiprazolo è un agonista parziale dopaminergico come l'aripiprazolo, quindi vale la stessa avvertenza sui disturbi del controllo degli impulsi: gioco d'azzardo patologico, shopping compulsivo, iperfagia, ipersessualità. Il paziente non lo racconterà spontaneamente — se ne vergogna, o non collega il comportamento al farmaco. Valgono inoltre le avvertenze di classe: sindrome neurolettica maligna, discinesia tardiva, ideazione suicidaria, e nell'anziano con demenza l'aumentata mortalità.
Quanto tempo serve perché una nuova dose si stabilizzi?
Circa dieci-dodici giorni. L'emivita è lunga — intorno alle 91 ore per il farmaco e alle 86 per il metabolita attivo DM-3411 — e lo steady state richiede quel tempo: ogni variazione di dose va quindi valutata con la stessa pazienza, senza giudicare troppo presto. Il metabolismo passa per CYP3A4 e CYP2D6: gli inibitori potenti di una o entrambe le vie richiedono un dimezzamento della dose, gli induttori un aumento. L'unica controindicazione formale è l'ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.
Aloperidolo · Amisulpride · Aripiprazolo · Asenapina · Cariprazina · Clorpromazina · Clotiapina · Clozapina
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