Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici
Aripiprazolo
Il paziente non vi racconterà mai spontaneamente di aver iniziato a giocare. Chiedetelo.
1Struttura e proprietà chimiche
Un diidrochinolinone collegato, tramite una catena butossilica, a una piperazina che porta un anello benzenico diclorurato.
Non assomiglia a nessun antipsicotico precedente — né alle dibenzazepine, né ai benzisossazoli. È il primo rappresentante di una terza generazione: e per la prima volta dal 1952, il principio d’azione non è «bloccare la dopamina».
2Storia
Otsuka, 2002. L’aripiprazolo arriva con un’idea che, per la psichiatria, era controintuitiva al punto da sembrare un errore: e se invece di bloccare il recettore D₂ lo si stimolasse — ma solo un po’?
Un agonista parziale è una molecola che, legandosi al recettore, produce una risposta intermedia: più di zero, meno di un agonista pieno. La conseguenza è un comportamento che sembra un paradosso, e che il RCP descrive con precisione: nei modelli animali di iperattività dopaminergica l’aripiprazolo si comporta da antagonista; nei modelli di ipoattività dopaminergica si comporta da agonista.
Immaginate un termostato invece di un interruttore. Dove c’è troppa dopamina — la via mesolimbica, i sintomi positivi — l’aripiprazolo occupa il recettore e riduce il segnale. Dove ce n’è troppo poca — la via nigrostriatale, la corteccia frontale — occupa il recettore e lo sostiene. È la ragione per cui non dà quasi parkinsonismo e non alza la prolattina: non spegne la dopamina, la stabilizza. Da qui il nome della classe: dopamine system stabilizers.
Vent’anni dopo, l’aripiprazolo è nelle linee guida come una delle prime scelte — non perché sia più efficace degli altri (nelle meta-analisi è in mezzo al gruppo), ma perché il suo profilo di tollerabilità è, sotto quasi ogni aspetto, il migliore della classe. E in un farmaco che si prenderà per dieci anni, la tollerabilità è efficacia.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 15 anni.
- Episodi maniacali da moderati a severi nel Disturbo Bipolare I, e prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che hanno avuto prevalentemente episodi maniacali e che hanno risposto all’aripiprazolo.
- Episodi maniacali da moderati a severi nel Disturbo Bipolare I negli adolescenti dai 13 anni — fino a 12 settimane.
4Nomi commerciali
In Italia: Abilify® e numerosi generici (es. Aripiprazolo Krka®), in compresse (5, 10, 15, 30 mg), orodispersibili e soluzione orale. Esistono anche formulazioni iniettabili a rilascio prolungato (Abilify Maintena).
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
| Indicazione / popolazione | Dose |
|---|---|
| Schizofrenia — adulti | Partenza: 10 o 15 mg/die. Mantenimento: 15 mg/die. Efficace fra 10 e 30 mg/die |
| Schizofrenia — adolescenti dai 15 anni | Dose raccomandata 10 mg/die; iniziare con 2 mg e titolare |
| Mania — adulti | 15 mg/die, in monoterapia o in associazione |
| Prevenzione delle ricadute maniacali | Proseguire allo stesso dosaggio |
| Dose massima | 30 mg/die — da non superare |
Il RCP è esplicito: l’aumento dell’efficacia a dosi superiori a 15 mg/die non è stato dimostrato, sebbene alcuni pazienti possano trarne beneficio. È una conseguenza diretta della farmacologia: essendo un agonista parziale ad altissima affinità, l’aripiprazolo satura i recettori D₂ già a dosi basse. Salire non aumenta l’occupazione — aumenta solo l’acatisia. È l’errore più comune con questa molecola: il paziente non risponde, si sale a 30 mg, e si ottiene un paziente che non risponde e non riesce a stare fermo.
7Farmacocinetica e controindicazioni
L’aripiprazolo ha un’emivita lunghissima — circa 75 ore (e il metabolita attivo, il deidro-aripiprazolo, circa 94). Conseguenze pratiche: la monosomministrazione è ovvia, lo steady state richiede due settimane, e sospendere il farmaco non produce sindrome da interruzione — ma significa anche che ogni aggiustamento di dose si vede dopo settimane, non giorni. Con l’aripiprazolo bisogna avere pazienza.
Metabolismo: CYP2D6 e CYP3A4. Gli inibitori potenti di questi enzimi (fluoxetina, paroxetina, ketoconazolo) richiedono un dimezzamento della dose; gli induttori (carbamazepina) un raddoppio.
Soltanto ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti. È, formalmente, uno degli antipsicotici più «puliti» che esistano.
8Farmacodinamica
ATC N05AX12. Il RCP attribuisce l’efficacia a una combinazione di tre azioni:
- Agonismo parziale sui recettori dopaminergici D₂;
- Agonismo parziale sui recettori serotoninergici 5-HT₁A;
- Antagonismo sui recettori serotoninergici 5-HT₂A.
In vitro, elevata affinità per D₂, D₃, 5-HT₁A e 5-HT₂A; moderata per D₄ e altri.
Guardate cosa manca: nessun blocco H₁ significativo (quindi poca sedazione, poco aumento di peso), nessun blocco muscarinico (niente secchezza, niente stipsi, niente delirium), blocco α₁ modesto (poca ipotensione). E soprattutto: l’agonismo parziale D₂ non toglie il freno dopaminergico sulla prolattina — anzi, l’aripiprazolo può abbassare una prolattina già alta. È l’unico antipsicotico di cui questo si possa dire, ed è la ragione per cui viene usato proprio per correggere l’iperprolattinemia indotta da altri antipsicotici.
9Effetti collaterali
Il RCP: le reazioni avverse più frequenti negli studi controllati con placebo sono acatisia e nausea.
Non è un dettaglio: è l’effetto collaterale di questa molecola, ed è la prima causa di abbandono. L’acatisia è un’irrequietezza motoria interna soggettivamente insopportabile — il paziente non riesce a stare seduto, deve muovere le gambe, camminare. Va riconosciuta (viene facilmente scambiata per ansia o agitazione psicotica — e trattata, per errore, aumentando la dose, che è esattamente la cosa peggiore) e va trattata: riducendo la dose, e se necessario con un beta-bloccante o una benzodiazepina. Chiedete sempre, esplicitamente: «riesce a stare fermo?».
È l’avvertenza che rende l’aripiprazolo un caso a sé, ed è scritta nel RCP § 4.4. I pazienti possono manifestare un incremento degli impulsi — in particolare per il gioco d’azzardo — e l’incapacità di controllarli. Fra gli altri riportati: incremento degli impulsi sessuali, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata o compulsiva e altri comportamenti impulsivi.
Il RCP prescrive che i medici pongano domande specifiche ai pazienti o a chi li assiste sullo sviluppo di questi impulsi. Non è opzionale, ed è cruciale, perché il paziente non lo racconterà mai spontaneamente — se ne vergogna, o non collega il gioco al farmaco. È l’agonismo dopaminergico: la stessa cosa che accade, ben nota, con i dopamino-agonisti nel Parkinson. Chiedetelo. Alla lettera: «ha iniziato a giocare? a fare acquisti che non può permettersi?». Le vite rovinate da questa reazione avversa sono reali, e quasi tutte prevenibili con una domanda.
Per il resto, il profilo è favorevole: impatto metabolico modesto (peso, glicemia e lipidi si muovono molto meno che con olanzapina o quetiapina), nessuna iperprolattinemia, sedazione limitata. È il motivo per cui l’aripiprazolo è, oggi, una prima scelta ragionevole in molti pazienti — a patto di sorvegliare le due cose che ho appena descritto.
10Domande frequenti
Non riesco a stare fermo da quando lo prendo: cos'è?
È l'acatisia, e insieme alla nausea è la reazione avversa più frequente negli studi controllati con placebo. Si manifesta come un'irrequietezza motoria interna soggettivamente insopportabile: non si riesce a stare seduti, si devono muovere le gambe, si cammina. È la prima causa di abbandono dell'aripiprazolo e viene facilmente scambiata per ansia o agitazione psicotica — e in quel caso trattata aumentando la dose, che è esattamente la cosa peggiore. Si affronta riducendo la dose e, se necessario, con un beta-bloccante o una benzodiazepina. Va riferita, non sopportata.
Da quando lo prendo gioco d'azzardo: può c'entrare il farmaco?
Sì, ed è scritto nel documento registrativo. I pazienti in terapia con aripiprazolo possono manifestare un incremento degli impulsi — in particolare per il gioco d'azzardo — e l'incapacità di controllarli; sono riportati anche incremento degli impulsi sessuali, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata o compulsiva e altri comportamenti impulsivi. È l'effetto dell'agonismo dopaminergico, lo stesso fenomeno noto con i dopamino-agonisti nel Parkinson. Il testo registrativo prescrive che i medici pongano domande specifiche al paziente o a chi lo assiste: non è opzionale, perché quasi nessuno lo racconta spontaneamente.
Ho cambiato dose: quanto ci mette a vedersi l'effetto?
Più di quanto ci si aspetti. L'aripiprazolo ha un'emivita di circa 75 ore, e il suo metabolita attivo — il deidro-aripiprazolo — di circa 94: lo steady state richiede due settimane, e ogni aggiustamento di dose si vede dopo settimane, non dopo giorni. Lo stesso vale al contrario: sospendere il farmaco non produce sindrome da interruzione. Con questa molecola bisogna avere pazienza, e giudicare una modifica troppo presto è il modo più semplice per cambiarla di nuovo senza motivo.
L'aripiprazolo alza la prolattina come gli altri antipsicotici?
No, ed è la sua eccezione più utile. Essendo un agonista parziale D2, l'aripiprazolo non toglie il freno dopaminergico sulla secrezione di prolattina; anzi, può abbassare una prolattina già alta. È l'unico antipsicotico di cui questo si possa dire, ed è il motivo per cui viene usato proprio per correggere l'iperprolattinemia indotta da altri antipsicotici. Il suo profilo recettoriale, inoltre, non contiene un blocco H1 significativo né un blocco muscarinico, e il blocco alfa-1 è modesto.
Perché il medico non sale sopra i 15 mg?
Perché l'aumento dell'efficacia a dosi superiori a 15 mg al giorno non è stato dimostrato, sebbene alcuni pazienti possano trarne beneficio. È una conseguenza diretta della farmacologia: l'aripiprazolo è un agonista parziale ad altissima affinità e satura i recettori D2 già a dosi basse, quindi salire non aumenta l'occupazione recettoriale — aumenta l'acatisia. Il dosaggio efficace nella schizofrenia si colloca fra 10 e 30 mg, con mantenimento a 15 mg e un massimo di 30 mg da non superare.
Fa ingrassare?
L'impatto metabolico è modesto: peso, glicemia e lipidi si muovono molto meno che con olanzapina o quetiapina, e la sedazione è limitata. È questa tollerabilità — più che una superiorità di efficacia, che nelle metanalisi non c'è — la ragione per cui l'aripiprazolo è oggi una prima scelta ragionevole in molti pazienti. In un farmaco che si prenderà per dieci anni la tollerabilità è efficacia. Le due cose da sorvegliare restano l'acatisia e i disturbi del controllo degli impulsi.
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