Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici
Clorpromazina
La clorpromazina non ha solo curato dei pazienti: ha reso la psichiatria una disciplina biologica.
1Struttura e proprietà chimiche
Il nucleo fenotiazinico: due anelli benzenici saldati a un anello centrale a sei termini contenente azoto e zolfo. Sull’azoto, una catena dimetilaminopropilica; su un anello, un cloro.
È lo scheletro da cui discende tutto. Guardatelo bene: togliete lo zolfo e allargate l’anello centrale a sette termini, e ottenete l’imipramina. La stessa struttura, con una modifica minima, ha generato gli antipsicotici e gli antidepressivi — le due classi che hanno fondato la psicofarmacologia.
2Storia — il farmaco che ha cambiato la psichiatria
Parigi, 1952. La clorpromazina era stata sintetizzata come antistaminico, e usata in anestesia per la sua capacità di produrre uno stato di «indifferenza» — l’ibernazione artificiale di Henri Laborit. Laborit nota che i pazienti, prima dell’intervento, diventano stranamente calmi: non sedati, ma indifferenti. Suggerisce di provarla in psichiatria.
Jean Delay e Pierre Deniker, al Sainte-Anne, la somministrano a pazienti psicotici. Il risultato non ha precedenti: i deliri e le allucinazioni si attenuano. Non è una sedazione — i pazienti restano vigili. È la prima volta nella storia che un farmaco agisce sul contenuto della psicosi.
Prima del 1952 la psichiatria disponeva di contenzione, elettroshock, insulinoterapia e lobotomia. I manicomi erano istituzioni di custodia: si entrava e non si usciva. La clorpromazina — Largactil, «ad ampia azione» — cambia questo nel giro di un decennio. Il numero di ricoverati negli ospedali psichiatrici, in tutto l’Occidente, comincia a scendere per la prima volta da quando esistono statistiche. La deistituzionalizzazione, la legge Basaglia, la psichiatria di comunità: nulla di tutto questo sarebbe stato pensabile senza un farmaco che rendesse la psicosi trattabile fuori dal manicomio.
E c’è di più, sul piano scientifico. Arvid Carlsson, cercando di capire perché funzionasse, scopre negli anni Sessanta che la clorpromazina blocca la dopamina. Da lì nasce l’ipotesi dopaminergica della schizofrenia — e, con essa, l’idea che i disturbi mentali abbiano una base neurochimica indagabile. La clorpromazina non ha solo curato dei pazienti: ha reso la psichiatria una disciplina biologica.
Settant’anni dopo è ancora in commercio, ed è nell’Elenco dei Medicinali Essenziali dell’OMS.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Schizofrenie, stati paranoidi e mania.
- Psicosi tossiche (amfetamine, LSD, cocaina…).
- Sindromi mentali organiche accompagnate da delirio.
- Disturbi d’ansia se particolarmente gravi e resistenti agli ansiolitici tipici.
- Depressione se accompagnata da agitazione e delirio, per lo più in associazione con antidepressivi.
- Vomito e singhiozzo incoercibile.
- Dolori intensi, in associazione con analgesici.
«Ad ampia azione», appunto — Largactil. È un ventaglio di indicazioni che nessun farmaco registrato oggi otterrebbe: riflette un’epoca in cui il concetto stesso di indicazione era più lasco. Nella pratica contemporanea, la clorpromazina si usa essenzialmente per la psicosi acuta con agitazione, per il singhiozzo intrattabile (dove resta insuperata) e come unità di misura.
Ancora oggi, quando si confronta la potenza di due antipsicotici, la si esprime in milligrammi di clorpromazina-equivalente — 100 mg di clorpromazina come unità di riferimento. È il metro campione della classe, e il fatto che lo sia ancora, settant’anni dopo, dice qualcosa.
4Nomi commerciali
In Italia: Largactil® — compresse rivestite da 25 e 100 mg, soluzione iniettabile 50 mg/2 ml, gocce orali.
5Posologia
«Il dosaggio deve essere strettamente individualizzato… È sempre consigliabile iniziare con dosaggi bassi, aumentando progressivamente.» L’intervallo terapeutico usuale è di 6-8 ore.
| Situazione | Dose |
|---|---|
| Disordini psichiatrici — paziente ambulatoriale, gravità lieve-media | 25-75 mg/die per os, frazionati nella giornata; poi aumento fino all’effetto, quindi riduzione graduale alla dose di mantenimento |
| Inizio per via i.m. | 25 mg, ripetibili se necessario; poi passaggio alla via orale |
| Paziente ospedalizzato | Dosi sensibilmente superiori, a giudizio dello specialista |
| Bambini | 1 mg/kg/die, ripetuto se necessario 2-3 volte al giorno |
| Vomito | 25-50 mg i.m., ripetibili 2-3 volte/die; poi passaggio alla via orale |
Il RCP è esplicito: nell’impiego parenterale non superare i 25 mg nelle prime 24 ore, salvo casi in cui sia «strettamente indispensabile a giudizio dello specialista». La ragione è l’ipotensione: il blocco α₁ della clorpromazina, per via intramuscolare, può produrre un collasso. Il paziente va tenuto disteso dopo la somministrazione, e la pressione va misurata.
6Controindicazioni
- Stati comatosi, specie da sostanze depressive del SNC (alcool, barbiturici, oppiacei).
- Danno cerebrale sottocorticale sospetto o riconosciuto.
- Gravi stati di depressione.
- Discrasie ematiche.
- Affezioni epatiche e renali.
- Feocromocitoma, miastenia grave, epilessia non trattata.
- Prima infanzia; allattamento.
7Farmacodinamica
Categoria: Antipsicotici. ATC N05AA01 — il numero uno della classificazione, e non per caso.
Il RCP: la clorpromazina è un «neurolettico fenotiazinico che agisce principalmente a livello dei gangli della base, del sistema limbico e dell’ipotalamo». L’effetto più importante nel SNC è il blocco dei recettori dopaminergici. La molecola possiede inoltre:
- Blocco α-adrenergico — da cui l’ipotensione ortostatica;
- Proprietà anticolinergiche — da cui secchezza, stipsi, ritenzione urinaria, offuscamento visivo;
- Blocco istaminergico H₁ — da cui la sedazione profonda.
Il testo aggiunge: «L’esatto meccanismo con il quale le fenotiazine svolgono il loro effetto antipsicotico…» — e si interrompe nell’ammettere che non è del tutto noto. Settant’anni dopo, con ottanta milioni di pazienti trattati, la frase è ancora vera. Sappiamo che blocca il D₂, sappiamo che funziona; il ponte fra le due cose resta più stretto di quanto la narrazione corrente lasci credere.
La clorpromazina è una bassa potenza: serve molto farmaco per occupare il recettore D₂. Ma essendo poco selettiva, quel «molto farmaco» porta con sé tutto il resto — l’antistaminico, l’anticolinergico, l’α-litico. È l’esatto contrario dell’aloperidolo, che è ad alta potenza e relativamente selettivo: poco farmaco, molto D₂, molti sintomi extrapiramidali e poca sedazione. La clorpromazina fa l’opposto: seda molto, cade la pressione, e dà meno parkinsonismo.
8Effetti collaterali
Il RCP apre con quello che il paziente sente per primo: «con l’uso di fenotiazine possono verificarsi, specie durante le prime settimane, sedazione e sonnolenza», che per lo più «scompaiono con la prosecuzione della cura o con un’opportuna riduzione del dosaggio».
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Sistema nervoso | Sedazione e sonnolenza (prime settimane); sintomi extrapiramidali: distonie acute, parkinsonismo, acatisia; discinesia tardiva; sindrome neurolettica maligna; abbassamento della soglia convulsiva |
| Cardiovascolare | Ipotensione ortostatica (marcata, specie i.m.); tachicardia; prolungamento del QT |
| Anticolinergici | Secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, offuscamento visivo, glaucoma |
| Endocrino/metabolico | Iperprolattinemia; aumento di peso |
| Ematologico | Agranulocitosi, leucopenia |
| Epatico | Ittero colestatico |
| Cute e occhio | Fotosensibilizzazione; con l’uso prolungato ad alte dosi: pigmentazione grigio-azzurra della cute, depositi corneali e nel cristallino, retinopatia pigmentaria |
È frequente e va anticipata: il paziente in clorpromazina si scotta con un’esposizione che a chiunque altro non farebbe nulla. Protezione solare alta, copertura, evitare le ore centrali. Con l’uso cronico ad alte dosi può comparire la caratteristica colorazione grigio-ardesia della cute esposta — che è, in larga parte, irreversibile.
Sul piano del rapporto rischio-beneficio, oggi la clorpromazina non è più una prima scelta per la schizofrenia: gli atipici la superano in tollerabilità, non in efficacia. Resta però un farmaco insostituibile in due situazioni — il singhiozzo incoercibile, dove nulla funziona meglio, e la psicosi acuta con agitazione grave, dove la sedazione profonda non è un effetto collaterale ma l’obiettivo. E resta, per chiunque faccia questo mestiere, il farmaco da cui tutto è cominciato.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.