Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici
Clozapina
È il farmaco più efficace della psichiatria, e il suo meccanismo resta un’ipotesi. Non prescriverlo, quando è indicato, è anch’esso un rischio.
1Struttura e proprietà chimiche
La clozapina è una dibenzodiazepina: due anelli benzenici saldati a un anello centrale a sette termini contenente due azoti, con un cloro su un anello e una N-metilpiperazina attaccata al carbonio imminico.
Lo scheletro è quello dei triciclici. Ma la piperazina — e quel cloro asimmetrico — producono un profilo recettoriale che non somiglia a nulla di quanto la psicofarmacologia aveva prodotto prima.
2Storia
Sintetizzata nel 1958, la clozapina arriva in clinica negli anni Sessanta e appare subito un’anomalia: funziona senza dare parkinsonismo. All’epoca era un’eresia. La teoria dominante voleva che l’effetto antipsicotico e i sintomi extrapiramidali fossero due facce dello stesso blocco D₂ — inseparabili. La clozapina dimostrava che non era vero.
Poi, nel 1975, la Finlandia: otto pazienti muoiono di agranulocitosi. Il farmaco viene ritirato quasi ovunque.
Nel 1988 Kane pubblica lo studio che cambia tutto: nei pazienti resistenti — quelli che non avevano risposto a nulla — la clozapina ottiene una risposta in circa il 30% dei casi. Nessun altro antipsicotico c’era mai riuscito. Il farmaco torna in commercio, ma con un patto: si può usare, a condizione di contare i neutrofili. È il primo farmaco della storia con un registro di monitoraggio obbligatorio.
Sono passati quasi quarant’anni e la posizione della clozapina non è cambiata: resta l’unico antipsicotico con efficacia dimostrata nella schizofrenia resistente. Nessuno dei farmaci arrivati dopo l’ha eguagliata. E resta, in tutto il mondo, drammaticamente sotto-prescritta.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
1. Schizofrenia resistente al trattamento, e pazienti schizofrenici con reazioni avverse neurologiche gravi e non trattabili ad altri antipsicotici, inclusi gli atipici.
2. Psicosi in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento della gestione terapeutica classica.
«Mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato.» Due farmaci. Dose piena. Tempo pieno. Non tre, non cinque, non dieci. Il ritardo medio con cui la clozapina viene realmente introdotta, nella pratica, si misura in anni — e ogni anno di psicosi non trattata è danno che non si recupera.
4Nomi commerciali
In Italia: Leponex® e numerosi generici (es. Clozapina Chiesi®), compresse da 25 mg e 100 mg.
5Posologia
Il trattamento può essere iniziato solo in pazienti con ANC ≥ 1500/mm³ (≥ 1000/mm³ in caso di neutropenia etnica benigna confermata), e solo se la conta assoluta dei neutrofili può essere eseguita regolarmente. Se un paziente sta già assumendo un altro antipsicotico, il RCP raccomanda di sospenderlo gradualmente prima.
| Fase | Dose |
|---|---|
| Giorno 1 | 12,5 mg una o due volte |
| Giorno 2 | 25 mg una o due volte |
| Titolazione | Se ben tollerata, incrementi di 25-50 mg/die fino a 300 mg/die entro 2-3 settimane |
| Poi | Ulteriori incrementi di 50-100 mg ogni 3-4 giorni, o preferibilmente a intervalli settimanali |
| Range terapeutico | 200-450 mg/die in dosi frazionate, con la quota maggiore alla sera |
| Dose massima | 900 mg/die, con incrementi cauti (non oltre 100 mg) |
La titolazione lentissima non è prudenza generica: serve a minimizzare ipotensione, crisi convulsive e sedazione, testualmente. Partire alto con la clozapina significa far collassare il paziente.
E il RCP avverte esplicitamente: il rischio di effetti indesiderati — in particolare di convulsioni — aumenta sopra i 450 mg/die. È la soglia oltre la quale molti clinici affiancano un antiepilettico. Attenzione però: se scegliete l’acido valproico, il RCP segnala che la sua aggiunta alla clozapina richiede maggiore attenzione al monitoraggio ematologico.
6Il monitoraggio ematologico — schema aggiornato
Lo schema è stato rivisto: dopo il primo anno il monitoraggio si dirada in modo significativo rispetto al passato. Questa è la versione vigente:
| Periodo | Frequenza dell’ANC |
|---|---|
| Prima di iniziare | ANC ≥ 1500/mm³ (≥ 1000/mm³ se BEN confermata) |
| Prime 18 settimane | Settimanalmente |
| Successive 34 settimane (fino a 1 anno) | Mensilmente |
| Dopo 12 mesi, se nessuna neutropenia | Una volta ogni 12 settimane |
| Dopo 24 mesi, se nessuna neutropenia nei 2 anni precedenti | Una volta l’anno |
| Se si è verificata neutropenia lieve poi risolta | Mensilmente per tutta la durata del trattamento |
| Se il farmaco è stato interrotto per ≥ 4 settimane | Ritorno al controllo settimanale per 18 settimane + nuova titolazione della dose |
Sempre e comunque: l’ANC va eseguita immediatamente se compaiono segni o sintomi di infezione — febbre, mal di gola, ulcere della bocca o della gola. Questa regola non ha eccezioni e non decade mai, nemmeno dopo dieci anni di terapia.
Il RCP raccomanda inoltre particolare attenzione al monitoraggio nei pazienti anziani e dopo l’aggiunta di acido valproico, specialmente nella fase iniziale.
7Controindicazioni, farmacocinetica e farmacodinamica
- Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici.
- Storia di granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (eccetto quella da precedente chemioterapia); storia di agranulocitosi indotta da clozapina.
- Uso concomitante di farmaci che possono causare agranulocitosi; l’uso di antipsicotici depot va evitato.
- Alterazione della funzionalità midollare.
- Epilessia non controllata.
- Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, stati comatosi.
- Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa.
- Gravi malattie renali o cardiache (es. miocardite).
- Malattie epatiche in corso con nausea, anoressia o ittero; epatopatie progressive; insufficienza epatica.
Farmacocinetica. Assorbimento del 90-95%, non influenzato dal cibo. Metabolismo di primo passaggio moderato, con biodisponibilità assoluta del 50-60%. Il metabolismo è prevalentemente via CYP1A2 — ed è la ragione per cui il fumo di sigaretta abbassa i livelli plasmatici: un paziente che smette bruscamente di fumare in reparto può andare in intossicazione da clozapina senza che nessuno abbia toccato la dose.
Il RCP apre così: la clozapina «ha dimostrato di essere un antipsicotico diverso dagli antipsicotici classici». Negli esperimenti farmacologici non induce catalessia e non inibisce il comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina — cioè fallisce tutti i test preclinici che «predicono» l’attività antipsicotica. E funziona meglio di tutti.
Il profilo: debole blocco di D₁, D₂, D₃ e D₅, ma elevata potenza sul recettore D₄. In più, potenti effetti anti-α-adrenergici, anticolinergici e antistaminici. Ecco perché non dà parkinsonismo: non occupa abbastanza il D₂. E qui sta il punto che quarant’anni di ricerca non hanno chiuso — nessuno sa davvero perché la clozapina funzioni dove tutto il resto fallisce. È il farmaco più efficace della psichiatria, e il suo meccanismo resta un’ipotesi.
8Effetti collaterali
L’agranulocitosi ha il registro; la miocardite no — e per questo uccide di più, in proporzione. Il RCP: la clozapina è associata a un aumentato rischio di miocardite, che in rari casi è risultata fatale, più frequente nei primi due mesi di trattamento; sono segnalati anche rari casi fatali di cardiomiopatia. In caso di sospetto, il trattamento va immediatamente interrotto e il paziente inviato subito a un cardiologo. E chi ha avuto miocardite o cardiomiopatia da clozapina non deve mai essere riesposto. Nei primi due mesi: tachicardia persistente, febbre, dispnea, dolore toracico o astenia inspiegabile non sono effetti collaterali banali — sono una miocardite fino a prova contraria.
| Ambito | Manifestazioni e frequenza |
|---|---|
| Ematologico | Agranulocitosi; anemia (raro); trombocitopenia, trombocitemia (molto raro) |
| Sistema nervoso | Molto comune: sonnolenza/sedazione, capogiri. Comune: convulsioni/spasmi mioclonici, sintomi extrapiramidali, acatisia, tremore, rigidità, cefalea. Non comune: sindrome neurolettica maligna. Molto raro: discinesia tardiva, sintomi ossessivo-compulsivi |
| Metabolico | Comune: aumento di peso. Raro: diabete mellito, alterata tolleranza al glucosio, obesità. Molto raro: coma iperosmolare, chetoacidosi, iperglicemia severa, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia |
| Immunitario | Angioedema, vasculite leucocitoclastica, DRESS |
| Psichiatrico | Disartria (comune); disfemia; agitazione, irrequietezza (raro) |
| Endocrino | Pseudofeocromocitoma |
Il RCP li elenca, ma vale la pena nominarli per quello che sono nella vita reale. L’ipersalivazione notturna — paradossale in un farmaco fortemente anticolinergico — è la ragione più comune per cui i pazienti smettono, e si tratta. E la stipsi: non è un fastidio, è la complicanza gastrointestinale che può arrivare all’ileo paralitico ed è una delle cause di morte da clozapina. Va chiesta a ogni visita, e trattata proattivamente — non quando il paziente si lamenta.
Un’ultima cosa, che nessun elenco di effetti avversi trasmette: la clozapina è l’unico antipsicotico che riduce la mortalità — inclusa quella per suicidio — nella schizofrenia. Va prescritta con un rispetto assoluto per il monitoraggio. Ma non prescriverla, quando è indicata, è anch’esso un rischio — solo, un rischio che non compare in nessuna tabella.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.