Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici

Clotiapina

Dibenzotiazepina triciclica, strutturalmente vicina a clozapina e quetiapina. In Italia sopravvive come antipsicotico sedativo per le crisi psicotiche acute, con un RCP di impianto storico che consiglia cicli brevi e assunzione a stomaco vuoto.

Dott. Valerio Rosso ·Dati clinici verificati: luglio 2026

Denominazione comuneClotiapina

Formula brutaC₁₈H₁₈ClN₃S

Peso molecolare343,87 g/mol

Codice ATCN05AH06

1Struttura e proprietà chimiche

Figura 1 — Struttura della clotiapina: nucleo dibenzotiazepinico triciclico con cloro in posizione 8 e catena laterale 4-metilpiperazinica. Struttura generata da SMILES canonico; formula bruta e peso molecolare calcolati dalla struttura.

Denominazione comune (INN)	Clotiapina
Nome chimico (IUPAC)	8-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-11H-benzo[b][1,4]benzotiazepina
Formula bruta	C₁₈H₁₈ClN₃S
Peso molecolare	343,87 g/mol
Classe chimica	Dibenzotiazepina (triciclico)
Codice ATC	N05AH06

Perché la struttura conta. La clotiapina condivide lo scheletro dibenzotiazepinico con la quetiapina ed è imparentata con la clozapina (dibenzodiazepina): stesso triciclo “aperto ad angolo”, stessa catena piperazinica. È la ragione per cui il suo profilo recettoriale è largo e poco selettivo — molta affinità H1 e 5-HT2A, D2 moderata — e per cui, clinicamente, seda molto.

2Storia

La clotiapina viene sintetizzata alla fine degli anni Sessanta nei laboratori Wander (poi Sandoz) nell’ambito della stessa campagna di ricerca sui triciclici che, in quegli stessi anni e negli stessi laboratori, produce la clozapina. Le due molecole sono, di fatto, cugine di primo grado: cambia l’eteroatomo dell’anello centrale (zolfo invece di azoto) e cambia il pattern di sostituzione.

La storia successiva è però molto diversa. La clozapina diventa il capostipite degli antipsicotici atipici e un farmaco studiato in migliaia di trial. La clotiapina resta un farmaco di nicchia e geograficamente circoscritto: non è mai stata approvata negli Stati Uniti, non ha mai avuto un programma di sviluppo moderno, e sopravvive in pochi paesi — Italia, Belgio, Israele, Sudafrica, Argentina — dove è entrata nella pratica come sedativo potente per l’agitazione psicotica acuta.

Questo spiega una caratteristica che il lettore troverà evidente scorrendo la scheda: le informazioni di RCP sono più datate nello stile rispetto a quelle di un antipsicotico registrato oggi, e mancano quasi del tutto i dati di farmacocinetica formale che per una molecola contemporanea sarebbero obbligatori. Non è una svista di questa scheda: è lo stato reale della documentazione registrativa.

3Indicazioni autorizzate in Italia

Secondo il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (§4.1) di Entumin®:

Psicosi acute: schizofrenia acuta, episodi deliranti, accessi maniacali, stati confusionali, stati di eccitamento psicomotorio
Fasi acute di riesacerbazione in corso di psicosi croniche
Psicosi croniche: psicosi paranoidea
Sindromi psicoreazionali o nevrotiche, stati d’ansia

Attenzione all’ultima indicazione. «Sindromi psicoreazionali o nevrotiche, stati d’ansia» è una formulazione che appartiene alla psichiatria degli anni Settanta e che oggi va letta con estrema prudenza. Usare un antipsicotico triciclico con rischio di discinesia tardiva, sindrome metabolica e abbassamento della soglia convulsiva per trattare l’ansia è, nella pratica clinica contemporanea, una scelta che richiede una giustificazione molto forte e il fallimento documentato di alternative. L’indicazione è formalmente in RCP; questo non la rende appropriata.

4Nomi commerciali in Italia

Entumin®	Compresse 40 mg; soluzione orale (gocce). Storicamente anche fiale per uso i.m./e.v.

La clotiapina non ha generici in Italia: è presente essenzialmente con l’unica specialità storica.

5Posologia

Dal RCP (§4.2). Il RCP raccomanda esplicitamente che la prima fase del trattamento sia condotta, se possibile, in ambiente ospedaliero.

Fase	Dose	Note
Terapia d’attacco (psicosi acuta, eccitamento)	100–120 mg/die	Per via orale in dosi refratte oppure i.m./e.v. Il dosaggio va raggiunto gradualmente in 4–5 giorni e mantenuto per diverse settimane.
Dose massima	360 mg/die	Riservata ai quadri di eccitamento psicomotorio acuto.
Mantenimento	40–60 mg/die (12–18 gocce)	Per via orale; anche dosi inferiori possono essere sufficienti. Può essere protratto a lungo.
Minori	Il RCP non definisce uno schema posologico pediatrico. La clotiapina non è raccomandata sotto i 18 anni.

Una prescrizione insolita: a stomaco vuoto e “a intermittenza”. Il RCP di Entumin contiene un’indicazione che colpisce chiunque sia abituato agli antipsicotici moderni: il prodotto «deve essere assunto a stomaco vuoto, per periodi di tempo non lunghi e con larghi intervalli fra detti periodi». È una filosofia d’uso che tradisce l’epoca: la clotiapina nasce e vive come farmaco della crisi, non come terapia di mantenimento cronica. Chi la prescrive oggi dovrebbe tenerlo presente — non è pensata per accompagnare un paziente per anni.

6Farmacocinetica

Assorbimento	Rapido per via orale. Il RCP raccomanda l’assunzione a stomaco vuoto.
Metabolismo	Epatico, ossidativo. Come per gli altri triciclici, si formano metaboliti N-demetilati e sulfossidici.
Eliminazione	Prevalentemente renale sotto forma di metaboliti.
Somministrazione parenterale	Storicamente disponibile i.m./e.v., con esordio d’azione sedativo rapido: è questa la ragione principale della sua persistenza nella pratica italiana.

Dichiarazione di limite. Il dossier registrativo della clotiapina è precedente all’era dei requisiti farmacocinetici moderni: emivita, biodisponibilità assoluta, legame proteico e isoforme CYP responsabili non sono formalmente caratterizzati nel RCP italiano. Non riporto qui numeri che non posso ricondurre a una fonte regolatoria vigente. È un’onestà scomoda ma necessaria: per questa molecola, semplicemente, quei dati non ci sono nella forma in cui li pretenderemmo oggi.

7Farmacodinamica

La clotiapina è un antipsicotico triciclico ad ampio spettro recettoriale. Il profilo, ricostruito dalla sua classe chimica e dal comportamento clinico, è quello di un antagonista:

D2 / D1 dopaminergici — effetto antipsicotico e antimaniacale; l’occupazione D2 è sufficiente a produrre effetti extrapiramidali alle dosi alte;
5-HT2A serotoninergici — contributo “atipico”, parziale attenuazione dell’EPS;
H1 istaminergici — marcato: è il determinante principale della potente sedazione, e anche dell’aumento di peso;
α1 adrenergici — ipotensione ortostatica, specie all’inizio e per via parenterale;
M1 muscarinici — secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione, confusione nell’anziano.

Come pensarla clinicamente. La clotiapina è, in pratica, un sedativo antipsicotico: la componente H1 e α1 domina l’esperienza del paziente nelle prime ore, la componente D2 arriva dopo. Chi la usa in emergenza la usa per questo. Ma proprio perché la sedazione è il suo punto di forza, è anche il suo rischio principale: depressione respiratoria in associazione a benzodiazepine, cadute nell’anziano, e una soglia convulsiva significativamente abbassata — coerente con la parentela con la clozapina.

8Effetti collaterali e controindicazioni

Controindicazioni (§4.3)

Ipersensibilità al principio attivo o a sostanze chimicamente correlate (attenzione: include gli altri triciclici)
Stati comatosi o depressioni gravi del SNC da alcool, barbiturici, oppiacei
Epilessia non trattata

Il RCP raccomanda inoltre particolare cautela nei pazienti con tendenza alle convulsioni.

Effetti indesiderati

Ambito	Manifestazioni
Neurologici	Sedazione marcata, sonnolenza, torpore. Sintomi extrapiramidali (parkinsonismo, distonie acute, acatisia), dose-dipendenti. Discinesia tardiva nel trattamento prolungato. Abbassamento della soglia convulsiva.
Cardiovascolari	Ipotensione ortostatica, tachicardia. Prolungamento del QT (rischio di classe dei triciclici antipsicotici).
Anticolinergici	Secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, offuscamento visivo, confusione (anziano).
Metabolici/endocrini	Aumento di peso, iperprolattinemia (galattorrea, amenorrea, disfunzione sessuale).
Ematologici	Rare discrasie. La parentela strutturale con la clozapina impone attenzione a febbre, faringodinia e segni di infezione.
Rari e gravi	Sindrome maligna da neurolettici (ipertermia, rigidità, instabilità autonomica, CPK elevata): emergenza medica, sospensione immediata.

Anziani con demenza. Come per tutti gli antipsicotici, l’uso nei pazienti anziani con psicosi correlata a demenza è associato ad aumentata mortalità. La clotiapina, per il suo carico sedativo, anticolinergico e ipotensivo, è una scelta particolarmente sconsigliabile in questa popolazione.

Nota metodologica. Indicazioni, posologia e controindicazioni di questa scheda sono estratte dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Entumin® depositato presso AIFA e consultabile al link in testa alla pagina. Formula bruta e peso molecolare sono calcolati dalla struttura chimica, non citati a memoria. I dati di farmacocinetica sono dichiarati incompleti perché tali sono nel dossier registrativo. Il profilo recettoriale della sezione 7 è ricostruito dalla letteratura sulla classe chimica e va inteso come orientativo. Questa scheda è materiale di consultazione per professionisti e non sostituisce il giudizio clinico né il foglio illustrativo. In caso di discrepanza prevale il RCP aggiornato, non questa sintesi.

Documentazione ufficiale

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.

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