Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Ademetionina (SAMe)
Molecola endogena, donatore universale di metili, a monte della sintesi di dopamina, noradrenalina e serotonina. Il razionale antidepressivo è solido; le prove cliniche no. In Italia è autorizzata solo per la colestasi intraepatica.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Ademetionina (S-adenosil-L-metionina, SAMe) |
|---|---|
| Formula bruta | C15H22N6O5S |
| Peso molecolare | 398,44 g/mol |
| Classe chimica | Nucleoside-amminoacido (sale sulfonio) |
| Codice ATC | A16AA02 — aminoacidi e derivati (non N06A) |
| Sale | Ademetionina 1,4-butandisolfonato (SD4) per uso orale; tosilato disolfato per uso iniettabile |
2Storia
La S-adenosil-metionina è stata isolata da Giulio Cantoni nel 1952: non è un farmaco progettato in laboratorio, è una molecola endogena, presente in ogni cellula del nostro corpo, e uno dei metaboliti più importanti che esistano. Il suo ruolo biologico è il donatore universale di gruppi metilici.
L’interesse psichiatrico nasce negli anni Settanta in Italia, quando si osserva che pazienti trattati con SAMe per patologia epatica riferivano un miglioramento del tono dell’umore. Da lì è partita una lunga stagione di studi — più di cinquant’anni — che ha prodotto una letteratura ampia, incoraggiante e mai conclusiva.
• Esistono numerosi RCT e diverse metanalisi che suggeriscono un effetto antidepressivo della SAMe, sia in monoterapia sia — più interessante — come augmentation in pazienti non-responder agli SSRI.
• Ma la maggior parte degli studi è di piccole dimensioni, spesso di durata breve, con eterogeneità di dosi, formulazioni e vie di somministrazione, e con evidente rischio di publication bias.
• Le agenzie regolatorie europee non hanno mai concesso un’indicazione antidepressiva, e questo non è un accidente burocratico: riflette il giudizio che le prove disponibili non raggiungono lo standard richiesto.
La posizione onesta è: promettente, plausibile dal punto di vista meccanicistico, e non dimostrata. Non è “acqua fresca”. Non è nemmeno un antidepressivo.
3Indicazioni autorizzate in Italia
Dal RCP di Transmetil® (§4.1) — e sono le uniche:
- Trattamento della colestasi intraepatica negli stati precirrotici e cirrotici nell’adulto
- Trattamento della colestasi intraepatica gravidica
4Nomi commerciali in Italia
| Transmetil® | Compresse gastroresistenti 500 mg; polvere e solvente per soluzione iniettabile |
|---|---|
| Samyr® | Polvere e solvente per soluzione iniettabile 100 mg/5 ml; forme orali |
| Integratori | Numerosi, non soggetti alla regolamentazione del farmaco. Qualità e dose effettiva non garantite. |
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
Dal RCP, per la colestasi intraepatica — l’unica indicazione autorizzata. Il trattamento può iniziare per via parenterale e proseguire per via orale, oppure iniziare direttamente per via orale.
| Fase / Formulazione | Dose | Note |
|---|---|---|
| Attacco — iniettabile | 5–12 mg/kg/die i.m. o e.v. | Nelle prime due settimane. Dose usuale di inizio 500 mg/die; non superare 800 mg/die. L’iniezione e.v. va praticata lentamente. |
| Attacco — compresse gastroresistenti | 10–25 mg/kg/die per os | Dose usuale di inizio 800 mg/die; non superare 1600 mg/die. |
| Mantenimento | 800–1600 mg/die per os | |
| Anziani | Iniziare dalla dose più bassa del range, considerando la maggior frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e le comorbilità. | |
| Minori | Sicurezza ed efficacia non stabilite nei bambini. | |
7Farmacocinetica
| Endovena | Profilo bi-esponenziale: rapida distribuzione tissutale, poi eliminazione con emivita di circa 1,5 ore. |
|---|---|
| Intramuscolo | Assorbimento praticamente completo (96%); picco plasmatico dopo circa 45 minuti. |
| Orale (compresse gastroresistenti) | Picco plasmatico di 0,5–1 mg/l raggiunto dopo 3–5 ore per dosi singole di 400–1000 mg. Le concentrazioni tornano ai valori basali entro 24 ore. La biodisponibilità orale aumenta a digiuno. |
8Farmacodinamica
Il RCP è, su questo, sorprendentemente esplicito — e vale la pena leggerlo:
La SAMe è un amminoacido naturalmente presente in modo ubiquitario nei tessuti e nei fluidi corporei. Interviene in processi biologici fondamentali principalmente come coenzima e come donatore di gruppi metilici (reazioni di transmetilazione).
- La transmetilazione è essenziale nello sviluppo del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari e contribuisce alla fluidità delle membrane;
- L’ademetionina può penetrare la barriera ematoencefalica;
- «La transmetilazione ademetionina-mediata è critica nella formazione dei neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale, incluse le catecolamine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina».
9Effetti collaterali e controindicazioni
Controindicazioni (§4.3)
- Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti
- Difetti genetici che influenzano il ciclo della metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia — ad esempio deficit della cistationina beta-sintetasi o difetti del metabolismo della vitamina B12
Effetti indesiderati (§4.8 — oltre 2.100 pazienti esposti negli studi clinici)
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Più frequenti | Cefalea · Diarrea · Nausea |
| Sonno | «Raramente, in soggetti particolarmente sensibili, può provocare disturbi del ritmo sonno-veglia» — coerente con un effetto attivante. |
| Gastrointestinali | Pirosi e senso di peso epigastrico, per l’acidità del pH a cui il principio attivo è mantenuto nelle compresse per ragioni di stabilità. |
| Psichiatrici | In pazienti con sindrome depressiva è stata riportata ideazione/comportamento suicidario. |
| Dipendenza | Non sono stati segnalati casi di assuefazione o farmaco-dipendenza. |
10Domande frequenti
La SAMe funziona davvero contro la depressione?
La risposta onesta è: promettente, plausibile sul piano meccanicistico, e non dimostrata. Esistono numerosi studi randomizzati e diverse metanalisi che suggeriscono un effetto antidepressivo, sia in monoterapia sia — dato più interessante — come potenziamento nei pazienti che non rispondono agli SSRI. Ma la maggior parte degli studi è di piccole dimensioni, spesso di breve durata, con dosi, formulazioni e vie di somministrazione eterogenee e un evidente rischio di publication bias. Le agenzie regolatorie europee non hanno mai concesso un'indicazione antidepressiva, e non è un accidente burocratico. Non è acqua fresca; non è nemmeno un antidepressivo.
L'integratore di SAMe è la stessa cosa del Transmetil?
No. In Italia le uniche indicazioni autorizzate dell'ademetionina come farmaco sono la colestasi intraepatica negli stati precirrotici e cirrotici dell'adulto e la colestasi intraepatica gravidica. Non esiste alcuna indicazione psichiatrica: ogni uso per la depressione è formalmente off-label se prescritto come farmaco, oppure ricade nel dominio non regolamentato degli integratori alimentari, dove non esiste garanzia di dose, purezza o stabilità. Chi compra SAMe in erboristeria e chi riceve Transmetil in ospedale non stanno assumendo lo stesso prodotto, anche se il principio attivo porta lo stesso nome.
Va presa a stomaco pieno o a stomaco vuoto?
La biodisponibilità orale aumenta a digiuno. Non è un capriccio: la SAMe per via orale ha una biodisponibilità bassa, per un ampio effetto di primo passaggio epatico, e un'emivita breve — il picco plasmatico arriva dopo 3-5 ore e le concentrazioni tornano ai valori basali entro 24 ore. Per questo la compressa gastroresistente e l'assunzione a stomaco vuoto sono requisiti, non consigli. È anche il motivo per cui gli studi con SAMe per via parenterale mostrano effetti più netti di quelli con SAMe orale.
Devo fare esami del sangue prima di prendere la SAMe?
Il documento registrativo raccomanda di verificare i livelli di vitamina B12 e folato, che sono i cofattori necessari a rimetilare l'omocisteina. La ragione è biochimica: la SAMe, dopo aver ceduto il gruppo metilico, diventa omocisteina. Per questo è controindicata nei difetti genetici che alterano il ciclo della metionina o causano omocistinuria e iperomocisteinemia — per esempio il deficit di cistationina beta-sintetasi o i difetti del metabolismo della vitamina B12. La SAMe senza B12 e folati adeguati è un ciclo metabolico lasciato a metà.
Quali sono gli effetti indesiderati più frequenti?
Negli studi clinici, su oltre 2.100 pazienti esposti, i più frequenti sono cefalea, diarrea e nausea. Sono descritti anche pirosi e senso di peso epigastrico, legati all'acidità del pH a cui il principio attivo viene mantenuto nelle compresse per ragioni di stabilità. Raramente, in soggetti particolarmente sensibili, la SAMe può provocare disturbi del ritmo sonno-veglia — un dato coerente con un effetto attivante. Non sono stati segnalati casi di assuefazione o farmacodipendenza.
Può peggiorare l'umore o farlo virare verso l'alto?
Nei pazienti con sindrome depressiva è stata riportata ideazione o comportamento suicidario. C'è poi un punto che il documento registrativo non esplicita ma che la letteratura documenta: come tutti gli agenti pro-monoaminergici, la SAMe può indurre un viraggio ipomaniacale o maniacale in chi ha un disturbo bipolare, anche non ancora diagnosticato. È il rischio più concreto dell'uso fai-da-te come integratore per l'umore: nessuno ha raccolto un'anamnesi, nessuno ha escluso una bipolarità, e la persona sta assumendo un agente attivo sull'umore senza che nessuno lo stia presidiando.
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