Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Agomelatina
Parte dai ritmi circadiani, non dalle monoamine. È l’ipotesi più elegante della psicofarmacologia recente — e quella con l’efficacia più modesta.
1Struttura e proprietà chimiche
L’agomelatina è un naftalenico: un’acetamide legata, tramite una catena etilica, a un anello naftalenico che porta un gruppo metossilico.
Confrontatela mentalmente con la melatonina: stessa acetamide, stessa catena, stesso metossile — solo che al posto dell’indolo c’è un naftalene. L’agomelatina è, letteralmente, un analogo bioisosterico della melatonina, disegnato per legarne i recettori senza esserne degradato come lei.
2Storia
Sviluppata dalla francese Servier e approvata in Europa nel 2009, l’agomelatina nasce da un’ipotesi radicalmente diversa da tutte le altre.
Tutti gli antidepressivi visti finora — triciclici, SSRI, SNRI, NaSSA, NDRI — partono dalle monoamine: le aumentano bloccando un trasportatore, o togliendo un freno. L’agomelatina parte dai ritmi circadiani. L’idea è che la depressione sia, fra le altre cose, una desincronizzazione: il sonno frammentato, il risveglio precoce, la variazione diurna dell’umore non sono conseguenze della depressione — ne sono parte, forse causa.
È l’ipotesi più elegante della psicofarmacologia recente. La sua storia clinica, però, è stata meno lineare: efficacia dimostrata ma modesta, un’ombra sui dati registrativi, e — soprattutto — un problema di epatotossicità che ne ha ridimensionato l’uso e imposto un protocollo di monitoraggio senza eguali fra gli antidepressivi.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
Trattamento degli episodi di depressione maggiore negli adulti. È l’unica.
Il RCP: efficacia e sicurezza sono state dimostrate nei pazienti anziani depressi di età inferiore a 75 anni. Non vi sono effetti documentati sopra i 75 anni — e pertanto l’agomelatina non deve essere usata in quella fascia d’età.
4Nomi commerciali
In Italia l’agomelatina è commercializzata come Valdoxan® (Servier) e Thymanax®, in compresse rivestite con film da 25 mg.
5Posologia
| Voce | Indicazione del RCP |
|---|---|
| Dose raccomandata | 25 mg una volta al giorno, per via orale, prima di coricarsi |
| Incremento | Dopo due settimane, in assenza di miglioramento, si può salire a 50 mg (due compresse da 25 mg in unica assunzione serale) |
| Condizione per l’incremento | La decisione va valutata «alla luce di un rischio più alto di aumento delle transaminasi», sul rapporto beneficio/rischio individuale, e con stretto controllo della funzionalità epatica |
| Durata | Almeno 6 mesi per assicurarsi che i sintomi siano risolti |
| Oltre i 75 anni | Non deve essere usata |
È l’obbligo che definisce questo farmaco, e sbagliarlo è la ragione principale per cui non andrebbe prescritto con leggerezza. Il RCP stabilisce:
- Prima di iniziare: test di funzionalità epatica in tutti i pazienti. Il trattamento non deve essere iniziato se le transaminasi superano di 3 volte il limite superiore della norma.
- Durante il trattamento: transaminasi a circa 3 settimane, 6 settimane (fine della fase acuta), 12 settimane e 24 settimane (fine del mantenimento), e successivamente quando clinicamente indicato.
- Interrompere il trattamento se le transaminasi superano di 3 volte il limite superiore della norma.
- A ogni aumento di dose, i test vanno rifatti con la stessa frequenza dell’inizio.
Non è un suggerimento: è parte della prescrizione. Un’agomelatina prescritta senza questo calendario è una prescrizione incompleta.
6Farmacocinetica
Assorbimento. Rapido e buono (≥ 80%), ma la biodisponibilità assoluta è molto bassa — inferiore al 5% alla dose terapeutica, per un massiccio effetto di primo passaggio epatico. Il RCP segnala inoltre un’ampia variabilità interindividuale.
Metabolismo. Prevalentemente epatico, via CYP1A2 (circa il 90%) e, in misura minore, CYP2C9/2C19.
- Compromissione epatica — ad esempio cirrosi o epatopatia in atto.
- Transaminasi che superano di 3 volte il limite superiore della norma.
- Uso concomitante di potenti inibitori del CYP1A2 — il RCP cita esplicitamente fluvoxamina e ciprofloxacina.
L’agomelatina ha una biodisponibilità del 5% perché il CYP1A2 la distrugge al primo passaggio. Bloccate quel citocromo con la fluvoxamina — che ne è l’inibitore più potente esistente — e la biodisponibilità può salire di ordini di grandezza. Non è un’interazione che «aumenta un po’ i livelli»: è un sovradosaggio massivo. Ed è per questo che il RCP la elenca fra le controindicazioni, non fra le cautele. Vale anche per la ciprofloxacina — un antibiotico che qualunque medico può prescrivere per una cistite, senza pensare all’antidepressivo.
7Farmacodinamica
Riporto il meccanismo come lo dichiara il RCP, perché è insolitamente esplicito e non ammette semplificazioni. L’agomelatina è:
- agonista dei recettori melatoninergici MT1 e MT2;
- antagonista dei recettori 5-HT2C.
E — questo è il punto — il RCP aggiunge che gli studi di legame indicano che l’agomelatina «non ha alcun effetto sulla captazione delle monoammine e non ha alcuna affinità per i recettori alfa e beta adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici e benzodiazepinici».
Leggetelo di nuovo. Non tocca i trasportatori delle monoamine. Nessuno. È l’unico antidepressivo in commercio in Italia di cui si possa dire questo — nemmeno la mirtazapina, che almeno agisce sui recettori adrenergici.
I due meccanismi lavorano insieme. L’agonismo MT1/MT2 risincronizza i ritmi circadiani. L’antagonismo 5-HT2C, a sua volta, aumenta il rilascio di noradrenalina e dopamina, in particolare nella corteccia frontale — perché il recettore 5-HT2C è un freno su quelle vie, e bloccarlo lo toglie.
Ne esce un profilo di tollerabilità che è, oggettivamente, il migliore della classe: nessuna disfunzione sessuale (anzi, l’antagonismo 5-HT2C migliora quelle indotte da altri farmaci), nessun aumento di peso, nessuna sindrome da interruzione — non c’è alcun sistema monoaminergico da svezzare. E un effetto favorevole sull’architettura del sonno, senza sedazione diurna.
Va però detto con altrettanta chiarezza: l’efficacia antidepressiva dell’agomelatina, nelle meta-analisi indipendenti, è modesta — e la solidità del suo dossier registrativo è stata oggetto di critiche serie. Il suo posto non è la depressione grave. È il paziente con depressione lieve-moderata in cui il disturbo del ritmo sonno-veglia è dominante, e in cui la tollerabilità — sessuale, ponderale — è la priorità. Con il fegato controllato secondo il calendario.
8Effetti collaterali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Epatico — è il tema centrale | Aumento delle transaminasi (comune, dose-dipendente); epatite; insufficienza epatica — il RCP riporta, nell’esperienza post-marketing, casi eccezionali di esito grave |
| Sistema nervoso | Cefalea, capogiro, sonnolenza, insonnia, emicrania |
| Gastrointestinale | Nausea, diarrea, stipsi, dolore addominale |
| Psichiatrico | Ansia, sogni anormali; raramente agitazione, incubi, viraggio ipomaniacale |
| Sessuale | Nessuna disfunzione sessuale attribuibile al farmaco |
| Peso | Neutro |
| Alla sospensione | Nessuna sindrome da interruzione descritta |
Il paziente va istruito a sospendere il farmaco e contattare il medico se compaiono segni di sofferenza epatica: urine scure, feci chiare, ittero, dolore in ipocondrio destro, astenia inspiegabile e persistente, nausea o vomito insoliti. Il RCP raccomanda, in questi casi, assistenza medica in ambiente specialistico.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.