Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Agomelatina
Parte dai ritmi circadiani, non dalle monoamine. È l’ipotesi più elegante della psicofarmacologia recente — e quella con l’efficacia più modesta.
1Struttura e proprietà chimiche
L’agomelatina è un naftalenico: un’acetamide legata, tramite una catena etilica, a un anello naftalenico che porta un gruppo metossilico.
Confrontatela mentalmente con la melatonina: stessa acetamide, stessa catena, stesso metossile — solo che al posto dell’indolo c’è un naftalene. L’agomelatina è, letteralmente, un analogo bioisosterico della melatonina, disegnato per legarne i recettori senza esserne degradato come lei.
2Storia
Sviluppata dalla francese Servier e approvata in Europa nel 2009, l’agomelatina nasce da un’ipotesi radicalmente diversa da tutte le altre.
Tutti gli antidepressivi visti finora — triciclici, SSRI, SNRI, NaSSA, NDRI — partono dalle monoamine: le aumentano bloccando un trasportatore, o togliendo un freno. L’agomelatina parte dai ritmi circadiani. L’idea è che la depressione sia, fra le altre cose, una desincronizzazione: il sonno frammentato, il risveglio precoce, la variazione diurna dell’umore non sono conseguenze della depressione — ne sono parte, forse causa.
È l’ipotesi più elegante della psicofarmacologia recente. La sua storia clinica, però, è stata meno lineare: efficacia dimostrata ma modesta, un’ombra sui dati registrativi, e — soprattutto — un problema di epatotossicità che ne ha ridimensionato l’uso e imposto un protocollo di monitoraggio senza eguali fra gli antidepressivi.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
Trattamento degli episodi di depressione maggiore negli adulti. È l’unica.
Il RCP: efficacia e sicurezza sono state dimostrate nei pazienti anziani depressi di età inferiore a 75 anni. Non vi sono effetti documentati sopra i 75 anni — e pertanto l’agomelatina non deve essere usata in quella fascia d’età.
4Nomi commerciali
In Italia l’agomelatina è commercializzata come Valdoxan® (Servier) e Thymanax®, in compresse rivestite con film da 25 mg.
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
| Voce | Indicazione del RCP |
|---|---|
| Dose raccomandata | 25 mg una volta al giorno, per via orale, prima di coricarsi |
| Incremento | Dopo due settimane, in assenza di miglioramento, si può salire a 50 mg (due compresse da 25 mg in unica assunzione serale) |
| Condizione per l’incremento | La decisione va valutata «alla luce di un rischio più alto di aumento delle transaminasi», sul rapporto beneficio/rischio individuale, e con stretto controllo della funzionalità epatica |
| Durata | Almeno 6 mesi per assicurarsi che i sintomi siano risolti |
| Oltre i 75 anni | Non deve essere usata |
È l’obbligo che definisce questo farmaco, e sbagliarlo è la ragione principale per cui non andrebbe prescritto con leggerezza. Il RCP stabilisce:
- Prima di iniziare: test di funzionalità epatica in tutti i pazienti. Il trattamento non deve essere iniziato se le transaminasi superano di 3 volte il limite superiore della norma.
- Durante il trattamento: transaminasi a circa 3 settimane, 6 settimane (fine della fase acuta), 12 settimane e 24 settimane (fine del mantenimento), e successivamente quando clinicamente indicato.
- Interrompere il trattamento se le transaminasi superano di 3 volte il limite superiore della norma.
- A ogni aumento di dose, i test vanno rifatti con la stessa frequenza dell’inizio.
Non è un suggerimento: è parte della prescrizione. Un’agomelatina prescritta senza questo calendario è una prescrizione incompleta.
7Farmacocinetica
Assorbimento. Rapido e buono (≥ 80%), ma la biodisponibilità assoluta è molto bassa — inferiore al 5% alla dose terapeutica, per un massiccio effetto di primo passaggio epatico. Il RCP segnala inoltre un’ampia variabilità interindividuale.
Metabolismo. Prevalentemente epatico, via CYP1A2 (circa il 90%) e, in misura minore, CYP2C9/2C19.
- Compromissione epatica — ad esempio cirrosi o epatopatia in atto.
- Transaminasi che superano di 3 volte il limite superiore della norma.
- Uso concomitante di potenti inibitori del CYP1A2 — il RCP cita esplicitamente fluvoxamina e ciprofloxacina.
L’agomelatina ha una biodisponibilità del 5% perché il CYP1A2 la distrugge al primo passaggio. Bloccate quel citocromo con la fluvoxamina — che ne è l’inibitore più potente esistente — e la biodisponibilità può salire di ordini di grandezza. Non è un’interazione che «aumenta un po’ i livelli»: è un sovradosaggio massivo. Ed è per questo che il RCP la elenca fra le controindicazioni, non fra le cautele. Vale anche per la ciprofloxacina — un antibiotico che qualunque medico può prescrivere per una cistite, senza pensare all’antidepressivo.
8Farmacodinamica
Riporto il meccanismo come lo dichiara il RCP, perché è insolitamente esplicito e non ammette semplificazioni. L’agomelatina è:
- agonista dei recettori melatoninergici MT1 e MT2;
- antagonista dei recettori 5-HT2C.
E — questo è il punto — il RCP aggiunge che gli studi di legame indicano che l’agomelatina «non ha alcun effetto sulla captazione delle monoammine e non ha alcuna affinità per i recettori alfa e beta adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici e benzodiazepinici».
Leggetelo di nuovo. Non tocca i trasportatori delle monoamine. Nessuno. È l’unico antidepressivo in commercio in Italia di cui si possa dire questo — nemmeno la mirtazapina, che almeno agisce sui recettori adrenergici.
I due meccanismi lavorano insieme. L’agonismo MT1/MT2 risincronizza i ritmi circadiani. L’antagonismo 5-HT2C, a sua volta, aumenta il rilascio di noradrenalina e dopamina, in particolare nella corteccia frontale — perché il recettore 5-HT2C è un freno su quelle vie, e bloccarlo lo toglie.
Ne esce un profilo di tollerabilità che è, oggettivamente, il migliore della classe: nessuna disfunzione sessuale (anzi, l’antagonismo 5-HT2C migliora quelle indotte da altri farmaci), nessun aumento di peso, nessuna sindrome da interruzione — non c’è alcun sistema monoaminergico da svezzare. E un effetto favorevole sull’architettura del sonno, senza sedazione diurna.
Va però detto con altrettanta chiarezza: l’efficacia antidepressiva dell’agomelatina, nelle meta-analisi indipendenti, è modesta — e la solidità del suo dossier registrativo è stata oggetto di critiche serie. Il suo posto non è la depressione grave. È il paziente con depressione lieve-moderata in cui il disturbo del ritmo sonno-veglia è dominante, e in cui la tollerabilità — sessuale, ponderale — è la priorità. Con il fegato controllato secondo il calendario.
9Effetti collaterali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Epatico — è il tema centrale | Aumento delle transaminasi (comune, dose-dipendente); epatite; insufficienza epatica — il RCP riporta, nell’esperienza post-marketing, casi eccezionali di esito grave |
| Sistema nervoso | Cefalea, capogiro, sonnolenza, insonnia, emicrania |
| Gastrointestinale | Nausea, diarrea, stipsi, dolore addominale |
| Psichiatrico | Ansia, sogni anormali; raramente agitazione, incubi, viraggio ipomaniacale |
| Sessuale | Nessuna disfunzione sessuale attribuibile al farmaco |
| Peso | Neutro |
| Alla sospensione | Nessuna sindrome da interruzione descritta |
Il paziente va istruito a sospendere il farmaco e contattare il medico se compaiono segni di sofferenza epatica: urine scure, feci chiare, ittero, dolore in ipocondrio destro, astenia inspiegabile e persistente, nausea o vomito insoliti. Il RCP raccomanda, in questi casi, assistenza medica in ambiente specialistico.
10Domande frequenti
Devo davvero fare gli esami del fegato, e ogni quanto?
Sì, ed è l'obbligo che definisce questo farmaco. Prima di iniziare servono i test di funzionalità epatica in tutti i pazienti, e il trattamento non va iniziato se le transaminasi superano di tre volte il limite superiore della norma. Durante la terapia i controlli vanno ripetuti a circa 3 settimane, 6 settimane, 12 settimane e 24 settimane, poi quando clinicamente indicato. A ogni aumento di dose il calendario riparte con la stessa frequenza dell'inizio. Se le transaminasi superano di tre volte il limite, il trattamento va interrotto.
Quanto devo aspettare per capire se sta funzionando?
La dose raccomandata è 25 mg una volta al giorno, prima di coricarsi. Dopo due settimane, in assenza di miglioramento, si può salire a 50 mg in un'unica assunzione serale; è una decisione che va però valutata alla luce di un rischio più alto di aumento delle transaminasi, sul rapporto beneficio/rischio individuale e con stretto controllo della funzionalità epatica. Il trattamento va poi proseguito per almeno sei mesi, per assicurarsi che i sintomi siano risolti: la durata non coincide con il momento in cui ci si sente meglio.
Fa ingrassare o toglie il desiderio sessuale?
No, ed è il tratto distintivo di questa molecola. Sul peso l'effetto è neutro e non è descritta alcuna disfunzione sessuale attribuibile al farmaco — anzi, l'antagonismo 5-HT2C migliora quelle indotte da altri antidepressivi. Alla sospensione non è descritta sindrome da interruzione, perché non c'è alcun sistema monoaminergico da svezzare. Il prezzo di questo profilo di tollerabilità, il migliore della classe, è altrove: nel fegato e in un'efficacia antidepressiva che nelle metanalisi indipendenti risulta modesta.
Quali segnali devono farmi sospendere subito il farmaco?
Urine scure, feci chiare, ittero, dolore nell'ipocondrio destro, astenia inspiegabile e persistente, nausea o vomito insoliti. Sono i segni di sofferenza epatica: davanti a questi il paziente va istruito a sospendere il farmaco e a contattare il medico, e in questi casi è raccomandata assistenza medica in ambiente specialistico. Il tema non è teorico: l'aumento delle transaminasi è comune e dose-dipendente, sono descritte epatiti e, nell'esperienza post-marketing, casi eccezionali di insufficienza epatica a esito grave.
Posso prenderla insieme a un antibiotico o alla fluvoxamina?
L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP1A2 è una controindicazione, e il documento registrativo cita esplicitamente fluvoxamina e ciprofloxacina. La ragione è quantitativa: l'agomelatina ha una biodisponibilità inferiore al 5% perché il CYP1A2 la distrugge al primo passaggio epatico. Bloccando quell'enzima la biodisponibilità può salire di ordini di grandezza — non è un'interazione che alza un po' i livelli, è un sovradosaggio. Vale la pena ricordarlo quando un altro medico prescrive un antibiotico per una banale cistite.
Si può usare dopo i 75 anni?
No. L'unica indicazione registrata è il trattamento degli episodi di depressione maggiore negli adulti, ed efficacia e sicurezza sono state dimostrate nei pazienti anziani depressi di età inferiore ai 75 anni. Sopra i 75 anni non vi sono effetti documentati, e per questo l'agomelatina non deve essere usata in quella fascia d'età. È un limite anagrafico netto, che non dipende dalle condizioni generali della singola persona ma dall'assenza di dati.
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