Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Trazodone
Chi prescrive 50 mg «per la depressione» sta prescrivendo un ipnotico. Chi ne dà 300 «per dormire» sta prescrivendo un antidepressivo.
1Struttura e proprietà chimiche
Il trazodone è una triazolopiridina: un sistema biciclico azotato collegato, tramite una catena propilica, a una piperazina che porta un anello clorofenilico.
Non appartiene a nessuna delle famiglie classiche — non è un triciclico, non è un SSRI. La sua classe, i SARI (antagonisti/inibitori della ricaptazione della serotonina), esiste sostanzialmente per contenere lui.
2Storia
Il trazodone è un farmaco italiano. È stato sintetizzato negli anni Sessanta nei laboratori Angelini, ed è in commercio dal 1972 — prima negli Stati Uniti, dove per un periodo fu uno degli antidepressivi più prescritti.
La sua storia clinica ha però una piega curiosa, e istruttiva. Il trazodone è un antidepressivo, e nelle meta-analisi comparative la sua efficacia non è inferiore a quella degli SSRI. Ma alle dosi antidepressive piene è così sedativo che molti pazienti non lo tollerano — e così, nel mondo, è finito per essere usato in modo del tutto diverso da come era nato: a basso dosaggio, come ipnoinducente. Negli Stati Uniti è, da anni, uno dei farmaci più prescritti per l’insonnia — quasi sempre off-label.
È il rovescio speculare di quello che accade con la ketamina: qui non è un brevetto ad aver deciso l’uso, ma la pratica clinica ad aver piegato il farmaco a un’indicazione che il regolatore non gli ha mai dato.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
Disturbi depressivi con o senza componente ansiosa. L’uso del prodotto è limitato ai pazienti adulti.
Disturbi depressivi con o senza componente ansiosa · Coadiuvante nella terapia del dolore · Potenziamento dell’anestesia.
Va detto senza giri di parole, perché è forse l’uso off-label più diffuso della psicofarmacologia italiana e mondiale: il trazodone a 25–100 mg per l’insonnia non è in indicazione. Il razionale farmacologico è solido (vedi sezione 7) e l’uso è ampiamente consolidato in letteratura, ma resta prescrizione fuori indicazione — con quel che ne consegue in termini di responsabilità e consenso.
Il RCP delle compresse aggiunge: l’uso di trazodone non è raccomandato nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni, per mancanza di dati sulla sicurezza.
4Nomi commerciali
In Italia il trazodone è commercializzato come Trittico® (Angelini). Le forme disponibili sono compresse rivestite con film, compresse a rilascio prolungato (75 e 150 mg, divisibili in tre porzioni) e soluzione iniettabile da 50 mg/5 ml. Esiste anche una formulazione in gocce orali.
5Posologia
| Situazione | Dose |
|---|---|
| Adulti — avvio | 75–150 mg/die in dose singola serale, prima di coricarsi |
| Adulti — incremento | Fino a 300 mg/die, ripartiti in due somministrazioni |
| Pazienti ospedalizzati | Fino a 600 mg/die in dosi ripetute |
| Anziani o pazienti defedati | Dose iniziale 100 mg/die, in dose unica serale o divisa. Il RCP segnala che è improbabile siano necessarie dosi superiori a 300 mg/die |
| Sotto i 18 anni | Non raccomandato |
Il RCP prescrive di iniziare con una somministrazione serale e con dosaggi crescenti, e di condurre cicli terapeutici di almeno un mese. Le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte a stomaco pieno o vuoto.
Il trazodone è il caso più netto di molecola che cambia identità con la dose, e capirlo evita gli errori più comuni.
A basse dosi (25–100 mg) prevalgono il blocco dei recettori 5-HT2A e istaminergici H1: il risultato è puramente ipnoinducente. Non c’è, a queste dosi, un’inibizione della ricaptazione della serotonina clinicamente significativa — e quindi non c’è effetto antidepressivo.
Solo a dosi piene (150–300 mg e oltre) l’inibizione del SERT diventa rilevante, e il farmaco funziona come antidepressivo. Chi prescrive 50 mg di trazodone «per la depressione» sta prescrivendo un ipnotico. Chi ne prescrive 300 «per dormire» sta prescrivendo un antidepressivo — e otterrà una sedazione diurna che il paziente non perdonerà.
6Farmacocinetica
Assorbimento. Con Trittico 75 mg a rilascio prolungato la Cmax è raggiunta a circa 4 ore. Il cibo non produce variazioni significative.
Eliminazione. Emivita di circa 6–8 ore per la forma a rilascio immediato; circa 12 ore per il rilascio prolungato. Il trazodone è estensivamente metabolizzato: solo lo 0,1% della dose viene escreto immodificato nelle urine.
Metabolismo. Prevalentemente epatico, via CYP3A4. Il RCP avverte esplicitamente che gli inibitori del CYP3A4 — antifungini azolici, macrolidi, alcuni antiretrovirali, il succo di pompelmo — «possono causare un sostanziale aumento della concentrazione plasmatica di trazodone».
Il metabolita principale, la m-clorofenilpiperazina (mCPP), è farmacologicamente attivo ed è un agonista serotoninergico: contribuisce al profilo del farmaco e, in alcuni pazienti, all’ansia paradossa dei primi giorni.
7Farmacodinamica
Il trazodone è un SARI: fa due cose contemporaneamente, e in apparente contraddizione.
Antagonizza i recettori 5-HT2A (e in misura minore i 5-HT2C) e, alle dosi piene, inibisce la ricaptazione della serotonina. Blocca alcuni recettori serotoninergici mentre aumenta la serotonina disponibile.
Non è un paradosso: è un indirizzamento. Il blocco dei 5-HT2A impedisce alla serotonina in eccesso di agire su quei recettori — che sono esattamente quelli responsabili di insonnia, ansia iniziale, agitazione e disfunzioni sessuali degli SSRI. La serotonina viene così incanalata verso i 5-HT1A, associati all’effetto antidepressivo. È la stessa logica della mirtazapina, per una strada diversa.
Ha inoltre un potente antagonismo istaminergico H1 (da cui la sedazione) e alfa-1 adrenergico. Quest’ultimo va tenuto a mente: è la causa dell’ipotensione ortostatica — e, come vedremo, di un effetto avverso raro ma temibile.
Il trazodone a basso dosaggio induce sonno senza agire sul recettore GABA-A. Non dà tolleranza, non dà dipendenza, non dà sindrome d’astinenza, non peggiora l’apnea notturna, non aumenta il rischio di caduta quanto una benzodiazepina. In un paziente insonne — soprattutto se anziano, o con storia di dipendenza — è una alternativa concreta alle benzodiazepine. Resta, va ripetuto, un uso off-label.
8Effetti collaterali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Sistema nervoso | Sonnolenza e sedazione (dominanti), capogiro, cefalea, offuscamento visivo, tremore |
| Cardiovascolare | Ipotensione ortostatica (alfa-1), sincope, palpitazioni, aritmie; prolungamento del QT |
| Gastrointestinale | Secchezza delle fauci, nausea, vomito |
| Sessuale | Priapismo (vedi sotto). Al contrario degli SSRI, il trazodone non causa disfunzione erettile né anorgasmia |
| Epatico | Casi di danno epatico: il RCP raccomanda cautela nella compromissione epatica |
Il RCP lo riporta esplicitamente: «come con altri farmaci dotati di effetti alfa-adrenolitici, in corso di trattamento con trazodone sono stati segnalati rari casi di priapismo». Può essere trattato con iniezione intracavernosa di un agente alfa-adrenergico (adrenalina, metaraminolo) — ma il RCP aggiunge la parte che conta: «sono stati riportati casi in cui il priapismo indotto da trazodone ha richiesto un intervento chirurgico o ha comportato disfunzione sessuale permanente».
È raro. Ma è irreversibile se non si interviene in fretta. Il paziente maschio va informato: un’erezione prolungata e dolorosa, non legata all’eccitazione, richiede di sospendere il farmaco e recarsi immediatamente in pronto soccorso. Non è una precauzione formale — è la differenza fra una notte in ospedale e una disfunzione permanente.
Il blocco alfa-1 rende l’ipotensione ortostatica l’effetto avverso più rilevante nella pratica, soprattutto nel paziente anziano che si alza di notte per andare in bagno — cioè esattamente il paziente a cui il trazodone viene dato per dormire. Cadute e fratture sono il rischio concreto. La titolazione va fatta lentamente, e il paziente va avvertito di alzarsi in due tempi.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.