Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Mirtazapina
La sedazione diminuisce salendo di dose: se il paziente è troppo sedato a 15 mg, spesso la soluzione è salire a 30.
1Struttura e proprietà chimiche
La mirtazapina è un composto tetraciclico a struttura piperazino-azepinica: quattro anelli condensati, uno dei quali contiene un azoto piridinico. È l’analogo aza della mianserina, da cui deriva.
La rigidità di questa struttura policiclica è ciò che le impedisce di adattarsi al sito di legame dei trasportatori delle monoamine. È il punto da tenere: la mirtazapina non blocca la ricaptazione di nulla. Non è un SSRI, non è un SNRI, non è un triciclico. Fa un’altra cosa.
2Storia
Sviluppata dalla olandese Organon e in commercio dalla metà degli anni Novanta, la mirtazapina è il capostipite di una classe con un acronimo che nessuno ricorda: NaSSA, antidepressivo noradrenergico e serotoninergico specifico.
Il suo interesse sta in una domanda concettuale che vale la pena porre. Tutti gli antidepressivi fino ad allora — triciclici, SSRI, SNRI — aumentavano la monoamina bloccandone la rimozione dalla sinapsi. La mirtazapina la aumenta facendola rilasciare di più, agendo sui freni. Due strade opposte per lo stesso risultato. Che funzionino entrambe è, di per sé, un dato che dovrebbe renderci più cauti nel raccontare la depressione come un semplice deficit di serotonina.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
Trattamento di episodi di depressione maggiore. È l’unica indicazione autorizzata.
Il RCP: la mirtazapina non deve essere usata in bambini e adolescenti minori di 18 anni, poiché l’efficacia non è stata dimostrata in due studi clinici a breve termine e per motivi di sicurezza.
Nella pratica clinica la mirtazapina viene spesso usata, off-label e a basso dosaggio, per l’insonnia. È un impiego molto diffuso e fuori indicazione: il razionale farmacologico c’è (vedi sezione 7), l’autorizzazione no.
4Nomi commerciali
L’originatore è Remeron®. In Italia sono in commercio numerose specialità equivalenti a nome del principio attivo — fra le altre Mirtazapina EG, Mirtazapina Teva, Mirtazapina Sandoz, Mirtazapina DOC. Disponibile in compresse rivestite e in compresse orodispersibili, utili nel paziente che fatica a deglutire o poco aderente.
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
| Voce | Indicazione del RCP |
|---|---|
| Dose efficace (adulti) | In genere 15–45 mg/die |
| Dose iniziale | 15 o 30 mg |
| Assunzione | Preferibilmente in dose singola serale, prima di coricarsi. Possibile anche in due dosi (mattino e sera), con la dose più elevata alla sera |
| Anziani | Posologia uguale a quella dell’adulto |
| Sotto i 18 anni | Non deve essere usata |
È il paradosso che sorprende chi incontra questo farmaco per la prima volta, e non capirlo porta a sbagliare la prescrizione.
A basse dosi (7,5–15 mg) prevale il blocco del recettore istaminergico H1: il paziente è molto sedato. Salendo la dose (30–45 mg), l’attività noradrenergica cresce e comincia a controbilanciare l’effetto antistaminico: la sedazione, paradossalmente, si attenua.
Conseguenza pratica: se il paziente è troppo sedato a 15 mg, la soluzione può essere salire a 30, non scendere. È controintuitivo, ed è il motivo per cui tanti pazienti abbandonano il farmaco alla seconda settimana.
Il RCP dà anche una tempistica precisa: la mirtazapina inizia a esercitare i suoi effetti dopo 1–2 settimane; una risposta positiva dovrebbe manifestarsi entro 2–4 settimane. In assenza di risposta dopo ulteriori 2–4 settimane a dose piena, il trattamento deve essere interrotto.
7Farmacocinetica
Assorbimento. Buono e rapido; biodisponibilità circa 50%. Picco plasmatico dopo circa 2 ore. Il cibo non influisce.
Distribuzione. Legame proteico circa 85%.
Metabolismo. Ampio, per demetilazione e ossidazione seguite da coniugazione. Coinvolti CYP2D6 e CYP1A2 (formazione dell’8-idrossi-metabolita) e CYP3A4 (metaboliti N-demetil e N-ossido).
Eliminazione. Emivita media 20–40 ore (occasionalmente fino a 65 ore; più breve nei giovani maschi) — adatta alla monosomministrazione. Steady state dopo 3–4 giorni, senza ulteriore accumulo. Cinetica lineare nell’intervallo di dosi raccomandate. Eliminazione con urine e feci.
8Farmacodinamica
La mirtazapina non blocca alcun trasportatore. Il suo meccanismo è un disinibizione, e va compreso in quattro passaggi.
Primo. Blocca gli autorecettori e gli eterorecettori alfa-2 adrenergici. Gli alfa-2 sono i freni del sistema: il neurone noradrenergico li usa per dirsi «basta così», e li usa anche per frenare i neuroni serotoninergici. Bloccandoli, la mirtazapina toglie il freno: aumentano sia il rilascio di noradrenalina sia quello di serotonina.
Secondo. La serotonina così liberata potrebbe agire su tutti i recettori serotoninergici. Ma la mirtazapina blocca contemporaneamente i recettori 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT3. Il risultato è un indirizzamento: la serotonina in eccesso finisce per agire prevalentemente sui recettori 5-HT1A, quelli associati all’effetto antidepressivo e ansiolitico.
Terzo — ed è ciò che ne fa un farmaco a sé. Il blocco di 5-HT2A e 5-HT3 non è un dettaglio: è la ragione per cui la mirtazapina non dà le disfunzioni sessuali (mediate da 5-HT2A) e non dà nausea (mediata da 5-HT3) — anzi, è antiemetica. Sono i due effetti collaterali che fanno abbandonare gli SSRI. In un paziente che ha già fallito un SSRI per intolleranza sessuale o gastrointestinale, questa non è una nota di colore: è l’argomento della scelta.
Quarto. È un potente antagonista dei recettori istaminergici H1. Da qui la sedazione e l’aumento dell’appetito.
Ne esce un farmaco con un profilo unico: sedativo, oressigeno, senza disfunzioni sessuali, senza nausea. Nel paziente depresso con insonnia, ansia e calo ponderale — l’anziano, l’oncologico, il depresso melancolico che non dorme e non mangia — quegli «effetti collaterali» sono esattamente ciò che serve. È l’esempio più chiaro che ho di come, in psicofarmacologia, un effetto collaterale sia solo un effetto in cerca del paziente giusto.
9Effetti collaterali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Molto comuni | Sonnolenza, sedazione; aumento dell’appetito; aumento di peso; secchezza delle fauci; cefalea |
| Comuni | Letargia, capogiro, tremore; edema periferico; sogni anormali, stato confusionale, ansia |
| Non comuni / rari | Ipotensione ortostatica; mania; parestesie; sindrome delle gambe senza riposo; iponatriemia e SIADH; aumento delle transaminasi |
| Ematologico — raro ma serio | Depressione del midollo osseo: granulocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia |
È rara, ma è la ragione per cui la mirtazapina non è un farmaco banale. Il RCP la elenca esplicitamente fra le patologie del sistema emolinfopoietico, insieme ad anemia aplastica e trombocitopenia.
La conseguenza pratica è una sola, e va detta al paziente: se durante il trattamento compaiono febbre, mal di gola, stomatite o altri segni di infezione, il farmaco va sospeso e va eseguito un emocromo. Non è una precauzione teorica — è l’unico modo per intercettare in tempo una reazione potenzialmente letale.
Sonnolenza e aumento dell’appetito sono classificati come molto comuni, e l’incremento ponderale può essere consistente. Nel paziente giusto è un beneficio; nel paziente sbagliato — un giovane con depressione atipica già in sovrappeso, un paziente con sindrome metabolica — è il motivo per cui smetterà. Va discusso prima di prescrivere, non alla visita di controllo.
10Domande frequenti
Quanto tempo ci mette la mirtazapina a funzionare?
Il RCP indica che inizia a esercitare i suoi effetti dopo 1-2 settimane e che una risposta positiva dovrebbe manifestarsi entro 2-4 settimane. Se dopo ulteriori 2-4 settimane a dose piena non è successo nulla, il trattamento deve essere interrotto. La dose efficace abituale è 15-45 mg al giorno, in genere in unica somministrazione serale. Sedazione e aumento dell'appetito, invece, si vedono subito: i primi giorni non dicono nulla sull'efficacia antidepressiva, che arriva dopo.
Sono troppo sedato con 15 mg: devo scendere di dose?
Probabilmente è vero il contrario, ed è il paradosso che sorprende chi incontra questo farmaco per la prima volta. A basse dosi, 7,5-15 mg, prevale il blocco del recettore istaminergico H1 e il paziente è molto sedato; salendo a 30-45 mg l'attività noradrenergica cresce e controbilancia l'effetto antistaminico, e la sedazione si attenua. La modifica la decide chi prescrive, ma il ragionamento è questo: è controintuitivo, ed è il motivo per cui tanti pazienti abbandonano il farmaco alla seconda settimana.
La mirtazapina fa ingrassare?
Sì, ed è un effetto atteso, non un'eccezione. Aumento dell'appetito, aumento di peso e sonnolenza sono classificati fra gli effetti molto comuni, e l'incremento ponderale può essere consistente. Deriva dal potente antagonismo sui recettori istaminergici H1. Nel paziente depresso con insonnia e calo ponderale è esattamente ciò che serve; in un giovane con depressione atipica già in sovrappeso, o in chi ha una sindrome metabolica, è il motivo per cui smetterà. Va discusso prima di prescrivere, non alla visita di controllo.
Anche la mirtazapina toglie il desiderio sessuale?
No, ed è il suo argomento di scelta. La mirtazapina blocca i recettori 5-HT2A e 5-HT3: il primo blocco è la ragione per cui non dà le disfunzioni sessuali, il secondo per cui non dà nausea — anzi, è antiemetica. Sono i due effetti collaterali che più spesso fanno abbandonare gli SSRI. In un paziente che ha già fallito un SSRI per intolleranza sessuale o gastrointestinale, questa non è una nota di colore: è l'argomento della scelta.
Perché me l'hanno prescritta per dormire se è un antidepressivo?
Perché esiste il razionale farmacologico, non l'autorizzazione. L'unica indicazione registrata è il trattamento degli episodi di depressione maggiore; l'uso a basso dosaggio per l'insonnia è molto diffuso ma resta off-label. Il razionale c'è ed è l'antagonismo H1, che a 7,5-15 mg produce una sedazione marcata. Che sia off-label non significa che sia sbagliato: significa che la responsabilità della scelta è interamente di chi prescrive, e che al paziente va spiegato prima di iniziare.
Devo fare esami del sangue durante la terapia?
Il RCP non fissa un calendario, ma pone una regola che va conosciuta. Fra le reazioni ematologiche sono elencate granulocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e trombocitopenia: rare, ma potenzialmente letali. La conseguenza pratica è una sola: se durante il trattamento compaiono febbre, mal di gola, stomatite o altri segni di infezione, il farmaco va sospeso e va eseguito un emocromo. È l'unico modo per intercettare in tempo una reazione di questo tipo.
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