ADHD e comorbidità: come trattare disregolazione emotiva, autismo, oscillazioni dell’umore e disadattamento, e quando gli stimolanti vanno usati o evitati

Ambulatorio, primo pomeriggio. Entra una ragazza di ventidue anni con una diagnosi di ADHD fatta sei mesi fa, il metilfenidato in tasca e una lista che lo specializzando mi legge con una certa ansia: “irritabile, piange per niente, due settimane fa stava benissimo e oggi dice che non vale la pena di vivere, da adolescente le avevano parlato di tratti autistici, beve il weekend, ha mollato l’università, la madre è bipolare”. Poi la domanda, che è sempre la stessa: “Ma allora lo stimolante glielo diamo o no?”. È la domanda sbagliata, e il motivo per cui è sbagliata è l’argomento di questo articolo. L’ADHD “puro” è un’eccezione statistica: nella vita reale arriva quasi sempre insieme a qualcos’altro, e quel qualcos’altro — la disregolazione emotiva, l’autismo, le oscillazioni dell’umore, le sostanze, il disadattamento che si trascina da anni — decide che cosa fare, in che ordine, e con quale farmaco. Gli psicostimolanti restano il centro della cura, ma non sono né la risposta a tutto né il pericolo che molti colleghi ancora temono. Sono uno strumento con un perimetro preciso, e il perimetro lo disegna la comorbidità.

Voglio provare a fare il lavoro che a me nessuno ha fatto quando ho cominciato, e che per ragioni personali mi sta particolarmente a cuore: mettere in fila, con i numeri e non con le impressioni, come si tratta l’ADHD quando non viene da solo. Lo faccio pensando a chi è all’inizio — studenti, specializzandi, giovani colleghi — perché il modo in cui impari a ragionare su questi pazienti nei primi anni te lo porti dietro per tutta la carriera, nel bene e nel male. E lo faccio separando tre domande che in corsia vengono continuamente mescolate. Primo: quanto è frequente, davvero, ciascuna comorbidità, e quanto cambia la prognosi. Secondo: che cosa fanno gli stimolanti e i non-stimolanti su quella comorbidità — la migliorano, la peggiorano, la lasciano dov’è. Terzo: in quale ordine si trattano le cose, perché nell’ADHD comorbido l’ordine è spesso più importante della molecola.

Una premessa di metodo, perché qui si gioca tutto. Gran parte delle paure che circondano gli stimolanti — “scatena la mania”, “peggiora i tic”, “crea dipendenza”, “fa venire le crisi epilettiche”, “non si può dare a un autistico” — vengono da un’epoca in cui avevamo case report e buon senso. Oggi abbiamo meta-analisi di decine di trial, e soprattutto abbiamo i registri nazionali nordici, con disegni intra-individuali che confrontano la stessa persona nei periodi in cui prende il farmaco e in quelli in cui non lo prende. Non sono studi randomizzati, e vi dirò dove zoppicano. Ma hanno rovesciato una buona metà di quello che mi hanno insegnato. Sta di fatto che oggi il problema clinico non è più “se” trattare l’ADHD comorbido, ma “come, quando e con che cosa”, ok? E su questo le evidenze sono diventate abbastanza buone da permetterci di smettere di improvvisare.

L’ADHD da solo è un’eccezione: i numeri della comorbidità

Partiamo da una cosa che agli studenti sembra strana e ai clinici esperti sembra ovvia: l’ADHD, per sua natura, si presenta in compagnia. E non perché la nosografia sia fatta male: è la biologia del neurosviluppo che se ne infischia dei capitoli del DSM. Le reti frontostriatali e frontoparietali, la regolazione catecolaminergica della corteccia prefrontale, la genetica poligenica che l’ADHD condivide con l’autismo, con il disturbo bipolare, con la depressione e con i disturbi da uso di sostanze: tutto questo fa sì che una diagnosi “pulita” sia, statisticamente, l’evento meno probabile.

Vediamo i numeri. La meta-analisi più solida sulla popolazione autistica, quella di Meng-Chuan Lai su Lancet Psychiatry nel 2019, su 96 studi, trova una prevalenza di ADHD del 28% (intervallo 25–32), seguita dai disturbi d’ansia al 20%, dai disturbi del sonno al 13%, dai disturbi dirompenti al 12%, dalla depressione all’11%, dal disturbo bipolare al 5%. Nella direzione opposta, Hollingdale nel 2020 stima che il 21% dei bambini e adolescenti con ADHD superi la soglia clinica per l’autismo. Per l’umore, la meta-analisi di Schiweck del 2021 su 71 studi e oltre 646.000 partecipanti dice che negli adulti con ADHD il disturbo bipolare è presente nel 7,95% dei casi — uno su tredici — e che negli adulti con disturbo bipolare l’ADHD è presente nel 17,11%: uno su sei. E quando coesistono, il bipolare esordisce in media quattro anni prima. Negli studi prospettici su bambini con ADHD seguiti fino all’età adulta l’incidenza di disturbo bipolare arriva al 10%, con un rischio relativo di quasi nove rispetto ai controlli (Brancati 2021).

Per il resto del quadro: nei pazienti in trattamento per un disturbo da uso di sostanze l’ADHD è presente nel 23,1% dei casi (van Emmerik-van Oortmerssen 2012, 29 studi); negli adulti con ADHD delle World Mental Health Surveys i disturbi dell’umore sono presenti nel 22%, i disturbi d’ansia nel 34%, l’uso di sostanze nell’11% (dati Fayyad citati nel consenso europeo di Kooij 2019); il rischio di disturbo borderline di personalità, nei registri svedesi su oltre due milioni di persone, è diciannove volte più alto in chi ha una diagnosi di ADHD (Kuja-Halkola 2021), e tra le donne con disturbo borderline una storia di ADHD infantile si ritrova nel 41,5% (Philipsen 2008). Il rischio suicidario, infine: tentativi con odds ratio 2,37, ideazione 3,53, suicidio portato a termine 6,69 (Septier 2019, 57 studi).

Poi c’è la comorbidità che nei criteri non c’è, ma che in ambulatorio trovate sempre: la disregolazione emotiva. Nel campione di Eyre del 2017, 696 bambini con ADHD, il 91% presentava almeno un sintomo di irritabilità e il 31% soddisfaceva i criteri per il disturbo da disregolazione dell’umore dirompente. La labilità emotiva, secondo la revisione di Childress e Sallee, riguarda dal 38 al 75% dei bambini con ADHD contro il 3,3–10% della popolazione generale; negli adulti, Lenzi parla di percentuali “fino al 70%”.

Che cosa dovete portarvi a casa da questo grafico? Due cose. La prima è che quando vedete un paziente con ADHD, la vostra anamnesi deve cercare attivamente l’autismo, il bipolare, le sostanze, la disregolazione emotiva: non perché “potrebbero” esserci, ma perché, messi insieme, è più probabile che ci siano che non ci siano. La seconda è che ciascuna di queste condizioni cambia il rapporto rischio/beneficio dello stimolante in modo diverso — in alcune lo migliora, in altre lo peggiora, in altre lo lascia uguale ma impone una sequenza. Ed è esattamente per questo che la domanda “lo stimolante sì o no?” non ha una risposta se prima non avete fatto l’inventario.

Prima lezione: lo stimolante, in media, non è il nemico delle comorbidità

Prima di entrare nelle singole condizioni devo mettervi sul tavolo il dato più grande, quello che ha cambiato il mio modo di ragionare, perché fa da sfondo a tutto il resto. Negli ultimi quindici anni i registri nazionali — Svezia soprattutto, poi Danimarca, Hong Kong, Taiwan, e le banche dati assicurative statunitensi — hanno permesso di fare una cosa che i trial clinici non possono fare: seguire decine o centinaia di migliaia di persone con ADHD per anni, e confrontare la stessa persona nei periodi in cui ritira il farmaco dalla farmacia e nei periodi in cui non lo ritira. Il disegno intra-individuale elimina per costruzione tutto ciò che di quella persona non cambia nel tempo — genetica, famiglia, QI, gravità di base — e lascia sul tavolo solo il confronto fra “con” e “senza”.

Il risultato è una serie di numeri che vanno tutti dalla stessa parte, e ve li metto in fila perché, visti insieme, fanno impressione. Nei periodi di trattamento i reati diminuiscono del 32% negli uomini e del 41% nelle donne (Lichtenstein, NEJM 2012, 25.656 pazienti). Gli incidenti stradali gravi calano del 58% negli uomini (Chang 2014, 17.408 adulti), e gli accessi al pronto soccorso per incidenti del 38–42% nella banca dati americana da 2,3 milioni di pazienti (Chang 2017). L’abuso di sostanze si riduce del 31% (Chang 2014, 38.753 persone) e gli eventi acuti legati alle sostanze del 31–35% (Quinn 2017, quasi tre milioni di pazienti). La depressione incidente a tre anni scende (HR 0,58, e 0,80 nel confronto intra-individuale; Chang 2016). Gli eventi suicidari si riducono del 19% con gli stimolanti nel registro svedese (Chen, BMJ 2014) e del 39% nell’analisi intra-individuale su 3,9 milioni di americani (Chang 2020). Le crisi epilettiche acute, in chi ha una storia di crisi, calano del 27% (Brikell 2019); le lesioni non intenzionali del 28% nei bambini (Ghirardi 2020). E poi c’è il dato che a me ha colpito di più: nello studio svedese su 148.578 nuove diagnosi pubblicato su JAMA nel 2024, iniziare il trattamento entro tre mesi dalla diagnosi si associa a una mortalità a due anni ridotta del 21% (HR 0,79), soprattutto per cause non naturali (HR 0,75).

Ora, sento già l’obiezione, ed è giusta: questi non sono trial randomizzati. I periodi in cui una persona prende il farmaco possono essere quelli in cui sta meglio, ha un lavoro, ha qualcuno che la segue; il disegno intra-individuale non può eliminare questo tipo di confondimento, che varia nel tempo. Chang, in una revisione del 2019 su quaranta studi farmacoepidemiologici, lo ammette senza giri di parole e aggiunge che l’evidenza a lungo termine è “meno chiara”. Ve lo ripeto perché non voglio che usiate questo grafico come se fosse una prova sperimentale, perché non lo è. Usatelo però per quello che è, cioè la migliore evidenza disponibile che il trattamento farmacologico dell’ADHD, in media, non aggrava le comorbidità che temiamo di più — sostanze, suicidio, psicosi, epilessia — e che semmai è associato a meno danni. È lo sfondo contro cui vanno lette le eccezioni, che esistono e che adesso vediamo una per una.

Disregolazione emotiva: il sintomo che non è nei criteri ma è sempre nella stanza

Se chiedete a un adulto con ADHD che cosa gli pesa di più, raramente vi dirà “non riesco a concentrarmi”. Vi dirà che esplode per cose da niente, che passa dall’entusiasmo alla disperazione nell’arco di un pomeriggio, che le critiche gli entrano sotto pelle come coltelli, che la frustrazione lo invade prima ancora di accorgersene. Questa è la disregolazione emotiva, e la sua storia è paradossale: era dentro le prime descrizioni cliniche dell’ADHD, è uscita dai criteri diagnostici con il DSM-III perché difficile da operazionalizzare, ed è rientrata dalla finestra della ricerca negli ultimi quindici anni, con la revisione di Philip Shaw sull’American Journal of Psychiatry del 2014 e la “Practitioner Review” di Faraone del 2019, che arriva a proporre l’impulsività emotiva e il deficit di autoregolazione emotiva come possibili criteri diagnostici. Faraone la chiama DESR, deficient emotional self-regulation. Io, ai miei pazienti, la spiego così: è il motivo per cui si sentono “troppo”. Troppo arrabbiati, troppo feriti, troppo entusiasti, troppo presto.

Quanto è grande, questa dimensione? Grande. Nella meta-analisi di Beheshti del 2020 sugli adulti (13 studi, 2.535 persone) la differenza fra ADHD e controlli sulla disregolazione emotiva è di 1,17 deviazioni standard (g di Hedges), con la labilità a 1,20: per capirci, è un effetto più grande di quello che la maggior parte dei farmaci ha sui sintomi core. Nei bambini, Graziano e Garcia nel 2016, su 77 studi e 32.044 soggetti, trovano 0,95 per la reattività e la negatività emotiva e 0,80 per la capacità di regolazione. E non è una conseguenza del disturbo della condotta: la correzione per i problemi di condotta non cambia il quadro. Surman, nel 2011, ha mostrato che la DESR co-segrega nelle famiglie con l’ADHD, come se fosse un sottotipo familiare. Il punto clinico è che la disregolazione emotiva è una parte dell’ADHD, non una sua complicanza; e questo cambia completamente che cosa ci si aspetta dal trattamento.

Che cosa fanno i farmaci? La risposta, senza abbellimenti, è che la migliorano, ma circa la metà di quanto migliorano l’attenzione. La meta-analisi di Lenzi del 2018 su 21 trial randomizzati negli adulti dà una differenza media standardizzata di 0,34 per il metilfenidato (0,23–0,45), 0,24 per l’atomoxetina (0,15–0,34) e 0,50 per la lisdexamfetamina (0,21–0,80). Moukhtarian, l’anno prima, lo aveva messo nero su bianco con un confronto diretto: negli stessi nove trial l’effetto sui sintomi core era −0,80 e quello sulla labilità emotiva −0,41. Gli autori di entrambe le meta-analisi ipotizzano che i farmaci agiscano bene sui meccanismi “top-down” — il controllo prefrontale — e meno su quelli “bottom-up”, la reattività limbica. È un’ipotesi, ma clinicamente torna: il paziente vi dirà che “riesce a fermarsi un attimo prima”, non che “non si arrabbia più”.

C’è però un dettaglio che dovete conoscere, e riguarda la differenza fra le classi, perché qui lo stimolante può diventare parte del problema. Nei bambini, la meta-analisi di Stuckelman del 2017 su 32 trial e 3.664 soggetti trova che il metilfenidato riduce l’irritabilità rispetto al placebo (RR 0,89, 0,82–0,96), mentre le amfetamine la aumentano quasi di tre volte (RR 2,90, 1,26–6,71), con una differenza fra le due classi statisticamente netta. Pozzi, nello stesso periodo, su 45 trial, conferma: i metilfenidati riducono irritabilità, ansia ed euforia, ma aumentano apatia e ridotta loquacità; le amfetamine aumentano la labilità emotiva, e il rischio è maggiore nei più piccoli, nelle femmine, alle dosi alte e con le formulazioni a rilascio immediato. L’analisi della farmacovigilanza americana sugli eventi avversi emotivi in età pediatrica (Pozzi 2019) disegna una gerarchia di sicurezza che vi conviene tenere a mente: metilfenidato < atomoxetina < lisdexamfetamina < amfetamine. Il paradosso, ve lo sarete chiesti, è che la lisdexamfetamina ha l’effetto più grande sulla disregolazione emotiva nei trial e il profilo emotivo meno favorevole nella farmacovigilanza. Le due cose non si escludono: la media di un trial e la coda di una distribuzione di eventi avversi sono cose diverse. Per chi comincia, comunque, la regola pratica è semplice: in un bambino o un adolescente con ADHD e marcata labilità emotiva, il metilfenidato è la prima scelta anche per questo.

Un’ultima cosa su questo capitolo, forse la più importante per chi cura adulti. Se la disregolazione emotiva è parte dell’ADHD, allora il paziente che vi arriva con una diagnosi di “disturbo borderline” o di “ciclotimia” va riguardato con occhi nuovi, no? Non sto dicendo che tutte le diagnosi di borderline siano ADHD mancati, perché non è vero: nei dati svedesi l’associazione è fortissima (odds ratio 19,4), ma le due condizioni coesistono e si distinguono. Ditrich, nel 2021, lo riassume bene: la disregolazione è più grave nel borderline che nell’ADHD e massima nei comorbidi; l’impulsività dell’ADHD è motoria, costante e “di fondo”, quella del borderline è stress-dipendente e relazionale. Kooij, nel consenso europeo, aggiunge il criterio che uso di più: nell’ADHD le oscillazioni dell’umore sono quotidiane, reattive, e si muovono dentro un range “scarsamente regolato ma essenzialmente normale”; i conflitti relazionali, la preoccupazione suicidaria, l’automutilazione e il disturbo dell’identità sono di solito meno intensi. Sul trattamento della comorbidità ADHD-borderline non esiste un solo trial randomizzato; i dati naturalistici di Prada su 158 pazienti in DBT intensiva dicono che chi aveva ADHD e prendeva metilfenidato migliorava di più su rabbia, impulsività e depressione. È poco, ma va nella direzione di tutto il resto: trattare l’ADHD aiuta la regolazione emotiva, senza sostituire il lavoro che serve per impararla.

Il paziente con ADHD non vi dirà “sto meglio con l’attenzione”. Vi dirà “riesco a fermarmi un attimo prima”. Quell’attimo è l’effetto del farmaco sulla disregolazione emotiva: metà di quello che fa sull’attenzione, e spesso la metà che gli cambia la vita.

Irritabilità, DMDD e aggressività: ottimizza prima, aggiungi poi

C’è un errore che vedo fare continuamente, e che ho fatto anch’io: il bambino con ADHD che “esplode”, che picchia, che ha crisi di rabbia di un’ora, e il riflesso di aggiungere subito un antipsicotico (e su che cosa gli antipsicotici facciano e non facciano ho scritto di recente). L’evidenza dice una cosa molto precisa sulla sequenza, ed è una di quelle cose che vorrei appese in ogni ambulatorio di neuropsichiatria infantile.

Primo passo: capire che cosa stiamo guardando. Stringaris, con il campione britannico di 7.912 bambini seguiti per tre anni, ha separato tre dimensioni dell’oppositività che la clinica tende a confondere: la dimensione irritable (collera, suscettibilità) predice i disturbi emotivi, cioè depressione e ansia; la dimensione headstrong (testardaggine, sfida) predice l’ADHD; la dimensione hurtful predice il disturbo della condotta. Capite che cambia tutto: quel bambino irritabile che tutti leggono come “cattivo” è, molto spesso, un bambino che sta per diventare un adolescente depresso. Il DMDD, il disturbo da disregolazione dell’umore dirompente introdotto dal DSM-5, nasce proprio per dare un nome a questa irritabilità cronica e grave e per sottrarla all’etichetta di “bipolare pediatrico” che negli Stati Uniti aveva prodotto un’epidemia di antipsicotici nei bambini; Stringaris nel 2018 ricorda che il DMDD è distinto dal disturbo bipolare per esiti, familiarità e correlati neurali, e che non esiste un solo trial con l’irritabilità come esito primario. Nei bambini con ADHD, come abbiamo visto, il 31% soddisfa i criteri di DMDD.

Secondo passo: trattare l’ADHD, e trattarlo bene. Nel MTA, l’irritabilità rispondeva al farmaco più che alla terapia comportamentale, e il trattamento combinato non faceva meglio del farmaco da solo (Fernández de la Cruz 2015). La revisione sistematica canadese di Pringsheim del 2015 classifica come evidenza di alta qualità l’effetto moderato-grande degli psicostimolanti su oppositività, problemi di condotta e aggressività, con o senza disturbo oppositivo o della condotta associato; la meta-analisi storica di Connor dava un effetto di 0,84 sull’aggressività manifesta. Le linee guida canadesi che ne derivano (Gorman 2015) danno agli stimolanti una raccomandazione forte, all’atomoxetina e agli alfa-2 agonisti una raccomandazione condizionale, al risperidone una raccomandazione condizionale solo dopo il fallimento dei farmaci per l’ADHD, e raccomandano contro quetiapina, aloperidolo, litio e carbamazepina. Lo studio che però cambia davvero la prospettiva, ed è quello che vorrei leggeste per intero, è SPICY, di Blader, pubblicato nel 2021: 175 bambini con ADHD e aggressività grave; dopo una fase aperta in cui lo stimolante veniva ottimizzato con cura e i genitori ricevevano un parent training, l’aggressività andava in remissione nel 63% dei casi, 96 su 151. Prima di qualunque antipsicotico. Solo 45 bambini sono arrivati alla randomizzazione.

Terzo passo, per quel terzo che resta: aggiungere. Qui i dati sono più piccoli, ma parlano chiaro. In SPICY, aggiunti allo stimolante ottimizzato, il risperidone ha un effetto grande (−1,32) e il divalproex un effetto moderato-grande (−0,91), ma il risperidone fa salire il BMI (0,58 di effetto). Nello studio precedente di Blader, del 2009, il divalproex in aggiunta portava in remissione l’aggressività nel 57% contro il 15% con placebo. TOSCA, lo studio di Gadow su 168 bambini, mostra che il risperidone aggiunto a stimolante e parent training dà effetti piccoli secondo i genitori (0,27–0,32) e più evidenti secondo gli insegnanti; la Cochrane di Loy del 2017 quantifica il prezzo: 2,37 chili in più in poche settimane. E c’è lo studio che a mio avviso è il più elegante di tutti, quello di Towbin del 2020: bambini con DMDD, tutti ottimizzati con metilfenidato, poi randomizzati a citalopram o placebo in aggiunta; la risposta è del 35% contro il 6%, nessun viraggio maniacale. Un SSRI, non un antipsicotico, per l’irritabilità che resta dopo lo stimolante. È esattamente quello che la dimensione irritable di Stringaris, con il suo legame con depressione e ansia, farebbe prevedere.

ADHD e disturbo bipolare: la gerarchia che non si discute

Questa è la comorbidità su cui la paura dello stimolante ha più ragione d’essere, e insieme quella in cui la paura, se gestita bene, si trasforma in una regola semplice. Un adulto su tredici con ADHD ha un disturbo bipolare, un bipolare su sei ha l’ADHD, e quando le due condizioni coesistono il bipolare esordisce prima, ha più stati misti, più uso di sostanze, e remissioni più rare: nel campione italiano di Perugi, fra i bipolari con ADHD nessuno era in remissione contro il 31% di quelli senza. Nella coorte BRIDGE-II-Mix, su 2.777 episodi depressivi, l’ADHD si associava a depressione mista, esordio prima dei vent’anni e viraggio con gli antidepressivi. Riconoscerlo è difficile, diciamolo, perché i due disturbi si somigliano in superficie — iperattività e accelerazione, impulsività, distraibilità, logorrea, instabilità emotiva — e perché ciascuno dei due viene regolarmente diagnosticato al posto dell’altro.

Il dato che regola tutto è quello di Viktorin, su 2.307 adulti svedesi con disturbo bipolare che hanno iniziato il metilfenidato, analizzati con il solito disegno intra-individuale e pubblicato sull’American Journal of Psychiatry nel 2017. In chi lo iniziava senza uno stabilizzatore dell’umore il rischio di mania nei tre mesi successivi era 6,7 volte più alto (intervallo largo, 2,0–22,4, ma inequivocabile). In chi lo iniziava con uno stabilizzatore il rischio era ridotto: HR 0,6, 0,4–0,9. La stessa molecola, nello stesso tipo di paziente, cambia segno a seconda di che cosa c’è sotto. Nei dati retrospettivi di Wingo e Ghaemi su 137 adulti bipolari, un quarto aveva ricevuto stimolanti in passato, meno della metà di questi con uno stabilizzatore, e nel 40% dei casi l’esposizione era associata a un episodio maniacale o ipomaniacale.

Nei bambini la lezione è la stessa, e arriva da studi piccoli ma ben disegnati. Scheffer, nel 2005, ha preso 40 bambini e adolescenti con disturbo bipolare e ADHD, li ha stabilizzati con divalproex per otto settimane — 32 su 40 hanno dimezzato la scala di mania, ma solo 3 sono migliorati sull’ADHD — e poi li ha randomizzati in crossover ad amfetamina o placebo: l’amfetamina funzionava sull’ADHD senza peggiorare la mania. Findling, nel 2007, in 16 bambini eutimici in terapia timolettica, trova per il metilfenidato un effetto di 0,90 sull’ADHD. Zeni, nel 2009, con il metilfenidato aggiunto all’aripiprazolo in 16 soggetti, non trova differenze né sull’ADHD né sulla mania, e un abbandono per episodio misto: un risultato negativo che ricorda quanto siano fragili questi numeri. Ma la direzione è una sola, ed è quella che Perugi riassume nel 2019 e che le linee guida canadesi e il consenso europeo adottano: prima il bipolare, poi l’ADHD. Stabilizzare con litio, valproato, lamotrigina o un antipsicotico secondo il polo prevalente — ne parlo in dettaglio nel capitolo sulle linee guida del disturbo bipolare — e solo dopo, a eutimia raggiunta e con lo stabilizzatore a bordo, aggiungere lo stimolante partendo basso. NICE aggiunge l’unica regola assoluta di tutto questo articolo: durante un episodio maniacale o psicotico acuto il farmaco per l’ADHD si sospende, e si riconsidera dopo la risoluzione (NG87, 1.7.19).

Una nota sull’altro polo, perché me la chiedono spesso. La lisdexamfetamina nella depressione bipolare, aggiunta allo stabilizzatore, è stata provata in un trial pilota di McElroy: nessuna differenza sulla scala di depressione, qualche miglioramento su sintomi autoriferiti e sonnolenza, nessun evento avverso serio, studio interrotto dallo sponsor. E la lisdexamfetamina in aggiunta nella depressione maggiore senza ADHD, nei trial di Richards, non ha mostrato alcuna relazione dose-risposta. Ve lo racconto perché la tentazione di usare lo stimolante come “antidepressivo energizzante” è forte, è antica, e l’evidenza non la sostiene. Lo stimolante tratta l’ADHD: quando l’ADHD c’è, spesso ne beneficia anche l’umore; quando non c’è, no.

Depressione, ansia e rischio suicidario: che cosa trattare per primo

La domanda da un milione di dollari, quella che gli specializzandi mi fanno sempre, è: “Ha l’ADHD ed è depresso. Comincio con l’antidepressivo o con lo stimolante?”. La risposta del consenso europeo (Kooij 2019) è la più ragionevole che conosca, e ve la farei imparare a memoria: psicosi, disturbo bipolare, abuso di sostanze, depressione grave e ansia grave si trattano di solito per primi; i disturbi dell’umore e d’ansia più lievi e l’instabilità emotiva possono rispondere al trattamento dell’ADHD e si trattano contemporaneamente. La parola chiave è “grave”: un paziente con ideazione suicidaria strutturata, rallentamento, perdita di peso, non ha bisogno del metilfenidato come prima mossa; un paziente con un umore basso cronico, demoralizzato da vent’anni di fallimenti scolastici e lavorativi che nessuno aveva spiegato, molto spesso sì.

Perché dico “molto spesso sì”? Perché il legame fra ADHD e depressione è in buona parte un legame causale, mediato dal disadattamento, e i dati lo mostrano con una certa eleganza. Meinzer, nel 2014, trova negli studi una correlazione modesta (r 0,22) e più forte nei campioni clinici; Riglin, nel 2021, con i dati di ALSPAC e con la randomizzazione mendeliana, mostra che la liability genetica all’ADHD aumenta il rischio di depressione maggiore (OR 1,21) e che l’ADHD a sette anni predice la depressione ricorrente fra i 18 e i 25. E i registri dicono che quando l’ADHD viene trattato la depressione incidente diminuisce (HR 0,58 a tre anni; 0,80 nel confronto intra-individuale; Chang 2016). Attenzione a non leggerlo come un effetto antidepressivo dello stimolante, perché non lo è: quello che vediamo, molto più banalmente, è l’effetto di una persona che a un certo punto smette di fallire.

Sul suicidio il quadro è stato a lungo confuso da un artefatto che dovete conoscere, perché lo ritroverete in ogni discussione su farmaci e suicidalità, ADHD o non ADHD. Nello studio di Man a Hong Kong, su 25.629 ragazzi trattati con metilfenidato, i tentativi di suicidio erano 6,55 volte più frequenti nei novanta giorni prima dell’inizio del farmaco, 3,91 volte nei primi novanta giorni di trattamento, e tornavano al basale nella continuazione. Il farmaco, cioè, veniva iniziato perché le cose andavano male, e il periodo di inizio coincideva con il picco della crisi: confondimento per indicazione da manuale. Quando si guarda il lungo periodo e si usa il disegno intra-individuale, il segno cambia: nel registro svedese di Chen (BMJ 2014, 37.936 pazienti) gli stimolanti si associano a una riduzione del 19% degli eventi suicidari, nei dati americani di Chang 2020 su 3,9 milioni di persone la riduzione dei tentativi è del 39%, a Taiwan il metilfenidato a lungo termine si associa a metà dei tentativi ripetuti nei maschi (Huang 2018). Il consenso internazionale di Faraone del 2021, con le sue 208 affermazioni basate su studi di almeno duemila partecipanti, lo mette fra i punti fermi: i farmaci per l’ADHD riducono depressione e suicidalità, non le aumentano. Fa eccezione parziale l’atomoxetina, che porta un avvertimento regolatorio sull’ideazione suicidaria nei trial pediatrici: 0,37% contro 0% con placebo, cinque casi su 1.357, nessun suicidio portato a termine, un numero necessario per nuocere di 227 (Bangs 2008). Va detto, va monitorato, e non va drammatizzato.

Che cosa fare, allora, in pratica, con la depressione moderata che non ha la precedenza? Tre strade. La prima, la più solida, è trattare l’ADHD con lo stimolante e trattare la depressione con un SSRI, insieme: non è nota nessuna interazione clinicamente rilevante fra metilfenidato e sertralina o escitalopram — le schede tecniche chiedono una cautela generica con i serotoninergici, che si traduce nel monitorare attivazione e pressione — e lo studio di Towbin ne è la versione pediatrica. La seconda è l’atomoxetina, che però non è un antidepressivo: nel trial di Bangs del 2007 su adolescenti con ADHD e depressione maggiore, migliorava l’ADHD (−13,3 contro −5,1) e non la depressione. Attenzione, qui, alle interazioni: fluoxetina e paroxetina inibiscono il CYP2D6 e alzano i livelli di atomoxetina, con più tachicardia e più pressione (Kratochvil 2005). La terza è il bupropione, che è l’unico farmaco con un piede in ciascuna delle due condizioni: negli adulti con ADHD risponde il 53% contro il 31% con placebo (Wilens 2005), la Cochrane di Verbeeck dà un effetto di −0,50 su 129 partecipanti, con una certezza bassa, e in Italia è off label per l’ADHD. È una scelta ragionevole quando lo stimolante è controindicato o rifiutato e la componente depressiva è reale; non è una scelta equivalente allo stimolante: negli adulti il suo effetto (−0,46) è simile a quello del metilfenidato ma nettamente inferiore a quello delle amfetamine (−0,79), e poggia su prove di bassa qualità.

Per l’ansia, invece, la lezione è quasi liberatoria. La paura storica era che gli stimolanti la peggiorassero, e in effetti il paziente ansioso vi descriverà spesso i primi giorni di metilfenidato come “troppo attivanti”. Ma la meta-analisi di Coughlin del 2015 su 23 trial e 2.959 bambini trova che l’ansia come evento avverso è meno frequente con gli stimolanti che con il placebo (RR 0,86, 0,77–0,95), e che alle dosi più alte il rischio è più basso, non più alto: l’ipotesi degli autori è che quando l’ADHD viene controllato l’ansia secondaria al fallimento diminuisce. Nel MTA i bambini con ADHD e ansia rispondevano bene sia al farmaco sia alla terapia comportamentale, e quelli con ansia più disturbo oppositivo rispondevano meglio al trattamento combinato (Jensen 2001). Aggiungere un SSRI allo stimolante in un bambino con ADHD e ansia, nello studio RUPP di Abikoff, non ha dato nulla in più: l’81% rispondeva già al metilfenidato. L’atomoxetina è l’unico farmaco con trial dedicati alla comorbidità ansiosa — in bambini con ansia generalizzata, da separazione o sociale migliora sia l’ADHD sia l’ansia (Geller 2007), e negli adulti con fobia sociale fa lo stesso (Adler 2009) — ed è per questo che il consenso europeo la indica come “buona scelta” quando l’ansia è in primo piano. NICE, dal canto suo, dice che con ansia, tic e autismo si offrono gli stessi farmaci, con la stessa sequenza, titolando più lentamente e monitorando più spesso (NG87, 1.7.18 e 1.7.28).

Autismo e disabilità intellettiva: funziona, ma di meno e con più effetti collaterali

Arrivo alla comorbidità che mi tocca più da vicino, ed è anche quella in cui la pratica italiana è più indietro rispetto ai dati. Fino al DSM-IV la doppia diagnosi era proibita per definizione: se eri autistico, l’ADHD non potevi averlo. Il risultato è stata una generazione di persone autistiche con un ADHD non riconosciuto e non trattato, e una generazione di clinici convinti che “agli autistici gli stimolanti non si danno perché li agitano”. Vediamo che cosa dicono i trial.

Il riferimento è lo studio del RUPP Autism Network del 2005 su Archives of General Psychiatry: 72 bambini fra i 5 e i 14 anni con disturbo pervasivo dello sviluppo e iperattività, metilfenidato in crossover a tre dosi. Risultato: effetto da 0,20 a 0,54 a seconda della dose e di chi valutava — contro un effetto intorno a 0,8 nell’ADHD tipico — responder nel 49%, e sospensione per eventi avversi nel 18%, soprattutto irritabilità. Gli autori lo scrivono chiaro e tondo: la risposta è minore e gli effetti avversi sono più frequenti che nei bambini con sviluppo tipico. La Cochrane di Sturman del 2017 (quattro studi crossover, 113 bambini) conferma: a dosi alte l’iperattività secondo gli insegnanti migliora di 0,78, l’inattenzione migliora ma sotto la soglia clinica prefissata, i sintomi autistici core non peggiorano, e l’unico evento avverso significativamente aumentato è la riduzione dell’appetito (RR 8,28). Qualità delle prove bassa, perché i trial sono brevi e selezionano in partenza chi tollera la dose test. La meta-analisi di Rodrigues del 2021, su 25 trial, mette in fila le opzioni, e la graduatoria è questa: metilfenidato per l’iperattività (−0,63 secondo i genitori, −0,81 secondo gli insegnanti), atomoxetina soprattutto per l’inattenzione (−0,54), evidenza indiretta per gli antipsicotici di seconda generazione sull’iperattività, qualità bassa o molto bassa per tutto.

L’atomoxetina nell’autismo è stata provata in due trial seri. Harfterkamp (97 ragazzi, 8 settimane) trova un miglioramento della scala ADHD di 6,7 punti rispetto al placebo ma una risposta clinica globale che non raggiunge la significatività (20,9% contro 8,7%), con eventi avversi nell’81% contro il 65%. Handen, nel 2015, con un disegno 2×2 su 128 bambini, mostra che atomoxetina, atomoxetina più parent training e placebo più parent training battono tutti il placebo da solo, con effetti da 0,57 a 0,98, e conclude che l’atomoxetina ha un profilo di effetti collaterali migliore degli stimolanti in questa popolazione. E poi c’è la guanfacina, il farmaco con il singolo risultato più impressionante di tutta questa letteratura: nel trial di Scahill del 2015 su 62 bambini autistici con iperattività, la guanfacina a rilascio prolungato riduce l’iperattività del 43,6% contro il 13,2%, con un effetto di 1,67 e responder nel 50% contro il 9,4%, al prezzo di sonnolenza, fatica e un calo pressorio che rientra in otto settimane. È un trial solo, con 62 bambini, e un effetto di quella dimensione nelle meta-analisi non lo ritroverete; ma è coerente con il profilo del farmaco, che agisce sugli alfa-2A prefrontali e ha un effetto sedativo che in un bambino autistico iperreattivo e insonne può essere un vantaggio invece che un problema. In Italia, come vedremo, non la troverete.

La disabilità intellettiva segue la stessa logica. Nel trial di Simonoff su 122 bambini con QI fra 30 e 69, il metilfenidato ha un effetto di 0,39 secondo i genitori e 0,52 secondo gli insegnanti, con il 40% di miglioramento clinico contro il 7% con placebo; né il QI né i sintomi autistici modificano l’efficacia. La revisione di Tarrant del 2018 riassume: risposta intorno al 40–50% nella disabilità intellettiva contro il 70–80% fuori, con più insonnia, calo di appetito e di peso, irritabilità, ritiro sociale e, in qualche caso, aumento dell’attività motoria. Che cosa significa, in pratica? Tre cose, che valgono per autismo e disabilità intellettiva insieme. Primo: si tratta, perché un effetto di 0,4–0,5 su un bambino che non riesce a stare in classe non è affatto un effetto piccolo. Secondo: si parte più in basso e si sale più lentamente, perché la soglia degli effetti avversi — irritabilità, ritiro, insonnia, stereotipie che aumentano — è più bassa e la capacità del bambino di raccontarveli è minore. Terzo: le aspettative vanno tarate prima, con la famiglia e con la scuola, perché un responder su due significa che l’altro non risponde, e in quel caso si cambia strada senza colpevolizzare nessuno.

Resta il tema dell’irritabilità nell’autismo, che è tutt’altra cosa rispetto all’ADHD e per cui esiste la sola indicazione pediatrica “in label” degli antipsicotici: il risperidone (RUPP 2002, NEJM: risposta nel 69% contro il 12%, 2,7 chili in otto settimane) e l’aripiprazolo (Marcus e Owen 2009: efficaci da 5 a 15 mg, con sedazione, effetti extrapiramidali nel 15% e peso). Sono farmaci che funzionano e che vanno usati per quello che sono — un trattamento dell’aggressività grave, a tempo, con monitoraggio metabolico — e non come surrogati del trattamento dell’ADHD, che nell’autismo va cercato e trattato come tale. Nel bambino autistico con ADHD, in altre parole, la domanda non è “risperidone o metilfenidato” ma “quale dei due problemi sto guardando adesso”.

Tic, epilessia, sonno: tre paure che i dati hanno ridimensionato

Ci sono tre avvertenze che troverete in ogni scheda tecnica dei farmaci per l’ADHD e che, a conti fatti, hanno fatto rinunciare al trattamento più bambini di quanti ne abbiano protetti. Vanno conosciute, perché la scheda tecnica è un documento legale e va rispettata; ma vanno anche lette alla luce di quello che la ricerca ha trovato dopo che quelle righe sono state scritte.

I tic. L’idea che gli stimolanti “scatenino” i tic viene dagli anni Settanta e Ottanta, e la scheda tecnica del metilfenidato la riporta ancora. Lo studio che l’ha smontata è il TACT del Tourette’s Syndrome Study Group, pubblicato su Neurology nel 2002: 136 bambini con ADHD e tic cronici, randomizzati a metilfenidato, clonidina, entrambi o placebo, per 16 settimane. Il peggioramento soggettivo dei tic c’è stato nel 20% con metilfenidato, nel 26% con clonidina e nel 22% con placebo. Avete letto bene: con il placebo più che con il metilfenidato. La gravità misurata dei tic è diminuita in tutti i bracci attivi, e la combinazione di clonidina e metilfenidato era la più efficace sull’ADHD. La meta-analisi di Cohen del 2015 su 22 trial e 2.385 bambini chiude la questione: tic nuovi o peggiorati nel 5,7% con stimolanti e nel 6,5% con placebo, RR 0,99 (0,78–1,27), senza effetto di tipo di stimolante, dose o durata. L’atomoxetina non li peggiora e tende a ridurli (Allen 2005); gli alfa-2 agonisti li riducono, e li riducono di più proprio quando c’è l’ADHD (0,68 contro 0,15 senza ADHD; Weisman 2013). La linea guida dell’American Academy of Neurology del 2019 traduce tutto questo in raccomandazioni: nel bambino con tic e ADHD compromettente, assicurarsi che l’ADHD sia trattato (livello B); informare che gli alfa-2 agonisti possono aiutare entrambe le condizioni (livello B). La cautela che resta è individuale: la media non peggiora, ma in qualche bambino i tic aumentano e limitano la dose (Osland 2018, Cochrane), e la destroamfetamina a dosi alte li ha peggiorati in un trial breve citato dalla stessa revisione. Quindi: si tratta, si osserva, e se i tic diventano il problema si passa a guanfacina o atomoxetina, o si aggiunge clonidina.

L’epilessia. Le schede tecniche dicono “cautela, può abbassare la soglia”, i registri dicono il contrario. Brikell, su 21.557 svedesi con una storia di crisi, non trova alcuna differenza nel tasso di crisi nelle 24 settimane prima e dopo l’inizio del farmaco, e nel confronto intra-individuale i periodi con farmaco si associano a meno crisi acute (HR 0,73, 0,57–0,94), anche in chi ha un’epilessia in terapia. Wiggs, negli Stati Uniti, su oltre 800.000 pazienti: le persone con ADHD hanno più del doppio del rischio di crisi dei controlli, ma nei mesi di trattamento il rischio scende (OR 0,71), con o senza storia di crisi. Il bambino con epilessia e ADHD, che è frequentissimo, va trattato; con un’epilessia non controllata si titola piano e si parla con il neurologo, ma la comorbidità in sé non è un motivo per negargli il metilfenidato: resta una decisione di cautela, condivisa con il neurologo e con la famiglia, perché la scheda tecnica continua a raccomandarla.

Il sonno. Delle tre paure è l’unica con un fondamento solido, e va gestita invece che temuta. La meta-analisi di Kidwell del 2015, con misure oggettive, dice che gli stimolanti allungano la latenza di addormentamento (effetto 0,54), riducono l’efficienza del sonno (−0,32) e il tempo totale di sonno (−0,59), con un effetto che dipende dal numero di dosi al giorno e si attenua con il tempo. Ma due cose vanno dette. La prima è che il bambino con ADHD dorme male anche senza farmaco, per un ritardo di fase circadiano che è parte del quadro: Van der Heijden, su 105 bambini con ADHD non trattati e insonnia da addormentamento, ha mostrato che la melatonina anticipa l’addormentamento di circa 27 minuti rispetto a un ritardo di 10 con placebo, senza effetti sul comportamento. La seconda è che l’insonnia da stimolante si gestisce con l’orario e la formulazione — ne ho scritto nell’articolo sulle formulazioni del metilfenidato — e, nei casi resistenti, con un alfa-2 agonista serale, che in questo scenario è un alleato invece che un problema. Il mio consiglio a chi comincia è di fare sempre un’anamnesi del sonno prima di iniziare il farmaco, altrimenti finirete per attribuire allo stimolante un’insonnia che c’era da anni.

Sostanze: la paura più grande, la più infondata, e la sua eccezione

Parlo con la libertà di chi di sostanze ne ha usate, e ne ha scritto: la paura che il metilfenidato “apra la strada” alla dipendenza è la paura che ha fatto più danni di tutte, e i dati la smentiscono da almeno un decennio. Un paziente su quattro nei servizi per le dipendenze ha l’ADHD, lo abbiamo visto; e alla dipendenza non ci si arriva per via del farmaco, ci si arriva semmai per la sua assenza. Il Triangolo di Zimberg, che uso da sempre per ragionare sulle dipendenze — la sostanza, la fragilità, l’ambiente — nell’ADHD ha tutti e tre i vertici carichi: una neurobiologia del reward che cerca dopamina a basso prezzo, una disregolazione emotiva che chiede sollievo immediato, e un ambiente che per vent’anni ha restituito fallimenti. L’ADHD non trattato è un fattore di rischio per le sostanze; l’ADHD trattato lo è meno.

Vi do i numeri. La meta-analisi di Humphreys su JAMA Psychiatry nel 2013, 15 studi longitudinali e 2.565 partecipanti, trova esiti sovrapponibili fra trattati e non trattati per alcol, cocaina, cannabis e nicotina: il trattamento con stimolanti, scrivono gli autori, “né protegge né aumenta il rischio”. I registri vanno oltre: in Svezia il farmaco nel 2006 si associa a un terzo in meno di abuso di sostanze nel 2009 (HR 0,69), con una relazione dose-durata (Chang 2014); nella coorte prospettica di Groenman i non trattati hanno quasi il doppio del rischio dei trattati (HR 1,91), con un effetto protettivo che si attenua verso i 18 anni; nei dati assicurativi americani su quasi tre milioni di persone gli eventi acuti legati alle sostanze diminuiscono del 35% negli uomini e del 31% nelle donne nei mesi di trattamento (Quinn 2017). Il consenso internazionale ICASA (Crunelle 2018) raccomanda lo screening sistematico dell’ADHD in tutti gli adulti con SUD e il trattamento simultaneo e integrato delle due condizioni.

E l’eccezione? L’eccezione è il SUD attivo, e qui bisogna essere precisi su due cose che spesso si confondono: efficacia e rischio. Sull’efficacia, la meta-analisi di Cunill del 2015 su 13 trial e 1.271 pazienti con ADHD e SUD trova una riduzione piccola-moderata dei sintomi di ADHD e nessun effetto sull’astinenza; negli adolescenti con SUD attivo, lo studio di Riggs su 303 ragazzi con OROS-metilfenidato più CBT è negativo sull’esito primario. I trial positivi sono quelli che hanno osato con le dosi: Levin, nel 2015, su 126 adulti con ADHD e disturbo da uso di cocaina, con sali misti di amfetamina a rilascio prolungato a 60–80 mg (dosi alte, in un setting di ricerca) più CBT, ottiene una risposta sull’ADHD del 75% contro il 39,5% e un’astinenza nelle ultime tre settimane del 30% contro il 7%; Konstenius, su 54 detenuti con dipendenza da amfetamina, con OROS-metilfenidato fino a 180 mg al giorno — una dose sperimentale, ben oltre la scheda tecnica — iniziato prima della scarcerazione, ottiene meno sintomi, più urine negative e più ritenzione. L’atomoxetina nell’alcolismo recente migliora l’ADHD (0,48) e riduce del 26% i giorni di bere pesante, senza spostare il tempo alla ricaduta (Wilens 2008). Il messaggio, per chi comincia, è che nel SUD attivo lo stimolante non è controindicato, ma funziona meno, chiede dosi robuste dentro un programma strutturato, e la dipendenza in quanto tale non la cura.

Sul rischio, i dati su misuso e diversione sono reali e vanno guardati in faccia: uso non prescritto nel 5–9% degli studenti delle superiori e nel 5–35% degli universitari americani, con cessione del proprio farmaco nel 16–29% degli studenti che lo ricevono, più spesso con le formulazioni a rilascio immediato (Wilens 2008); la revisione di Faraone del 2020 su 111 studi conferma che il fenomeno è quasi tutto orale, concentrato nei campus, e che gli esiti gravi riguardano le vie non orali. E la risposta clinica, diciamolo chiaramente, non sta nel non prescrivere, sta nel prescrivere bene. Formulazioni a rilascio prolungato, che non si sniffano e non si iniettano; lisdexamfetamina, che è un profarmaco inattivo finché non viene idrolizzato nel sangue e che a dosi terapeutiche ha un “liking” non diverso dal placebo negli abusatori di stimolanti (Jasinski 2009), anche se a 150 mg torna a somigliare alla d-amfetamina; atomoxetina, bupropione o guanfacina quando il rischio è alto; piano terapeutico, ricetta a ricalco, controlli. NICE lo dice in una riga: niente formulazioni a rilascio immediato, e niente formulazioni iniettabili o inalabili, se c’è rischio di misuso (NG87, 1.7.24). Il paziente con una storia di dipendenza da sostanze e un ADHD vero è il paziente che più di tutti ha bisogno che l’ADHD venga trattato, e che più di tutti ha bisogno che lo si faccia con la testa.

Disadattamento: che cosa misuriamo quando diciamo che il farmaco “funziona”

Arrivo alla parola che ho messo nel titolo e che per me è il centro di tutto. Disadattamento. Nel DSM non la trovate; è la parola con cui descrivo da anni il nucleo della sofferenza neurodivergente, cioè il mismatch fra un modo di funzionare e un ambiente che non lo prevede. L’ADHD non è un difetto in sé — è un profilo di funzionamento che in un ambiente di caccia, di movimento, di novità sarebbe stato forse vantaggioso — ma dentro un’aula, un open space, una fila alla posta, un matrimonio che chiede costanza, diventa una fonte continua di attrito. E l’attrito, ripetuto per vent’anni, produce quello che vediamo in ambulatorio: fallimento scolastico, licenziamenti, incidenti, debiti, relazioni spezzate, reati, sostanze, e alla fine depressione e hopelessness. La comorbidità, in gran parte, è la cicatrice del disadattamento.

I numeri del disadattamento sono i più duri di tutta questa letteratura. Nella coorte danese di Dalsgaard su 1,92 milioni di persone, la mortalità nell’ADHD è doppia (MRR 2,07), soprattutto per incidenti, e sale a oltre quattro volte quando la diagnosi arriva dopo i 18 anni; nella coorte danese di Mohr-Jensen, seguita per 22 anni, il 32% delle persone con ADHD infantile ha almeno una condanna penale contro il 15,6% dei controlli. E quando si guarda che cosa fa il farmaco su questi esiti si trovano i numeri del Grafico 2: meno reati, meno incidenti, meno sostanze, meno morti, e perfino un punteggio migliore ai test di ammissione universitaria nei periodi di trattamento (Lu 2017). Boland, in una revisione del 2020 di quaranta studi di registro, trova un effetto protettivo coerente su scuola, incidenti e disturbi dell’umore.

E adesso devo dirvi la cosa scomoda, quella che separa un clinico da un venditore. Nel follow-up a sedici anni del MTA (Swanson 2017), i partecipanti che avevano assunto stimolanti con continuità non avevano meno sintomi, da adulti, di quelli che li avevano assunti poco o niente; erano però più bassi di 2,55 centimetri. Nelle network meta-analysis più recenti negli adulti (Ostinelli, Lancet Psychiatry 2025, 113 trial), gli stimolanti e l’atomoxetina sono gli unici trattamenti efficaci sui sintomi core a dodici settimane con un’accettabilità decente, ma nessun farmaco migliora la qualità di vita, e il lungo termine è quasi non studiato. Come si tengono insieme queste due cose, il farmaco che si associa a meno reati, meno incidenti e meno morti, e lo stesso farmaco che non cambia i sintomi a sedici anni né la qualità di vita nei trial? Io me le spiego così: lo stimolante riduce i danni finché lo prendi, perché abbassa l’impulsività e la disattenzione nel momento in cui quelle ti farebbero andare a sbattere; ma non ripara il disadattamento, perché il disadattamento non sta nel paziente, sta nel rapporto fra il paziente e il suo ambiente. E l’ambiente nessuna molecola lo cambia.

Il farmaco abbassa il rischio di andare a sbattere mentre guidi. Non ti insegna la strada, non ti cambia la macchina, e non asfalta le buche. Quella parte del lavoro — scuola, lavoro, sonno, sostanze, relazioni, movimento — tocca a voi e al paziente, e nessuno studio dice che si possa saltare.

Per questo, quando vedo un paziente con ADHD e comorbidità, il piano ha sempre due colonne. Nella prima c’è il farmaco, con la sequenza che ho descritto. Nella seconda c’è il lavoro sull’ambiente: la psicoeducazione, che è uno degli interventi non farmacologici con un effetto misurabile nelle NMA (Ostinelli trova effetti grandi per psicoeducazione, CBT e mindfulness, ma solo sulle scale compilate dal clinico, e anche questo va detto); gli accomodamenti scolastici e lavorativi; il sonno, che per il paziente con ADHD è un pilastro e non un dettaglio; l’attività fisica, che è l’intervento più trasversale che conosco su umore, sonno e regolazione, e che nell’ADHD non è un consiglio generico ma parte del piano; la riduzione della dopamina a basso prezzo — schermi, alcol, cannabis, gioco — che nell’ADHD è una strategia di autoregolazione prima di essere un vizio. Ne ho scritto nei sette pilastri della lifestyle psychiatry, e non lo ripeto qui; vi dico solo che un piano con la sola prima colonna è un piano che, a sedici anni, dà esattamente i risultati del MTA. Ricordatevelo.

Quando evitare gli stimolanti, e quando la paura è solo paura

Mettiamo ordine, perché finora ho smontato parecchie paure e adesso devo dirvi dove la paura è giustificata. Le controindicazioni vere agli stimolanti sono poche, sono scritte nelle schede tecniche europee, e vanno rispettate alla lettera. Il resto sono cautele, cioè motivi per titolare più piano, monitorare di più e scegliere la molecola giusta, non per rinunciare.

Due parole sul cuore, che è la cosa che preoccupa di più i genitori e i medici di base. Negli studi di coorte sui giovani (Cooper, NEJM 2011, 1,2 milioni di persone) gli eventi cardiovascolari gravi sono rarissimi, 3 ogni 100.000 anni-persona, e non aumentati con il farmaco; la meta-analisi di Zhang del 2022 su quasi quattro milioni di pazienti non trova un eccesso significativo in nessuna fascia d’età. Quello che c’è davvero è un effetto pressorio modesto — nei bambini 1–2 mmHg di sistolica e 2–6 battiti al minuto, con l’atomoxetina che non fa meglio degli stimolanti e la guanfacina che abbassa entrambe (Farhat 2025, 102 trial) — e un segnale cumulativo: nello studio caso-controllo svedese di Zhang del 2024 ogni anno di uso si associa a un aumento del 4% delle odds di malattia cardiovascolare, concentrato su ipertensione e arteriopatia, con un rischio del 27% in più dopo 3–5 anni. Non ci leggo un motivo per non trattare, ma un motivo per misurare la pressione, per rivalutare periodicamente, in un adulto trattato da anni, se la dose e il farmaco servono ancora come il primo giorno, e per fare della prevenzione cardiovascolare una parte del piano. Nessuna linea guida — NICE, AAP, le europee — chiede un ECG di routine prima di iniziare, e questo è un dato che vi farà risparmiare parecchie settimane di attesa inutile: l’ECG si fa se c’è una storia personale o familiare che lo giustifica (morte improvvisa sotto i quarant’anni in un parente di primo grado, sincope da sforzo, dolore toracico, soffio, cardiopatia congenita).

La cassetta degli attrezzi oltre gli stimolanti, e che cosa c’è davvero in Italia nell’autunno 2026

Tutto quello che ho scritto finora presuppone di avere sotto mano la farmacopea che hanno i colleghi inglesi, canadesi o americani. Non è così, e chi comincia a lavorare in Italia deve saperlo subito, perché il divario fra le linee guida che studia e i farmaci che può prescrivere è, per l’ADHD, il più largo di tutta la psichiatria. Vi do il quadro con la data sopra, perché negli ultimi tre anni si è mosso molto e si muoverà ancora: nel momento in cui scrivo, ottobre 2026, è quello della Tabella 4. Prima di prescrivere verificate sempre la banca dati AIFA, perché stato di autorizzazione, classe e commercializzazione possono cambiare da un mese all’altro.

Lasciatemi dire una cosa su questa tabella, perché è il mio pistolotto e me lo sono guadagnato. Nel 2026, in Italia — e ne ho scritto a lungo nella guida alla prescrizione del metilfenidato nell’adulto e nel capitolo sulle linee guida dell’ADHD — un neuropsichiatra infantile che ha davanti un bambino autistico con ADHD e che vuole fare quello che la letteratura gli indica — provare la guanfacina — non può. Uno psichiatra che ha davanti un adulto con ADHD, ansia grave e una storia di cocaina, e che vuole usare l’atomoxetina come dicono tutte le linee guida del mondo (ne ho discusso anche smontando cinque miti sull’ADHD), in questo momento deve cercare una via di importazione. Un collega che vuole passare alla lisdexamfetamina un ragazzo che non ha risposto al metilfenidato, come NICE raccomanda da otto anni, deve spiegare alla famiglia che il farmaco è stato autorizzato quattro mesi fa ma non è rimborsato. E tutto questo per un disturbo che ha la mortalità doppia, il doppio delle condanne penali e il rischio di dipendenza che abbiamo visto. Smettiamola di chiamarlo dettaglio burocratico: è un determinante del disadattamento, e un determinante politico. Chi di voi diventerà specialista nei prossimi anni erediterà questo problema, e vorrei che lo ereditasse sapendo che non è normale.

Come orientarsi: una sequenza per chi comincia

Provo a tirare le fila in una forma che si possa usare in ambulatorio. Non aspettatevi un algoritmo rigido, perché nella comorbidità gli algoritmi rigidi sono il primo errore: è una griglia di scenari, con il criterio che l’evidenza sostiene per ciascuno.

Che cosa non regge

Un articolo come questo va letto sapendo dove le sue fondamenta sono più deboli, e preferisco dirvelo io prima che lo scopriate da soli. Primo: la maggior parte dei numeri sugli esiti duri — reati, incidenti, suicidio, mortalità — viene da studi osservazionali, per quanto ben disegnati; nessun trial randomizzato potrà mai durare dieci anni e misurare i reati, quindi con questa incertezza conviveremo, ma resta un’incertezza. Secondo: i trial sulla disregolazione emotiva la misurano quasi sempre come esito secondario o post hoc, con scale diverse fra bambini e adulti; l’unico trial con l’irritabilità come esito primario è quello di Towbin, con 53 bambini. Terzo: i trial nell’autismo sono crossover di una settimana per dose, che escludono in partenza chi non tollera la dose test, e quindi sovrastimano la tollerabilità. Quarto: i trial pediatrici sul bipolare hanno 16–40 partecipanti e risultati discordanti; la regola “stabilizzare prima” poggia su un registro adulto e sul buon senso più che su una base sperimentale pediatrica. Quinto: nel disturbo borderline comorbido non esiste un solo trial randomizzato. Sesto: la distinzione fra metilfenidato e amfetamine sull’irritabilità si basa su cinque trial amfetaminici nei bambini, e nessuno ha confrontato le due classi testa a testa sulla disregolazione emotiva negli adulti. Settimo, e più scomodo: il MTA a sedici anni e le NMA sulla qualità di vita ci dicono che non abbiamo prove che il farmaco, da solo, cambi la traiettoria di una vita. E lo dico apertamente perché un articolo che smonta le paure infondate sugli stimolanti ha il dovere di non costruire al loro posto un entusiasmo altrettanto infondato.

Il punto: nell’ADHD comorbido la sequenza è la terapia

Torno alla ragazza dell’inizio, perché è lì che si capisce se tutto questo serve a qualcosa oppure no. Ventidue anni, ADHD, irritabilità e pianto facile, un’oscillazione dell’umore recente con idee di morte, tratti autistici, alcol nel weekend, università abbandonata, madre bipolare. La domanda “lo stimolante sì o no” non ha risposta finché non si risponde alle altre. L’oscillazione recente è un episodio o è il suo modo di stare al mondo da sempre? Dorme poco ed è stanca, o dorme poco e sta benissimo? La madre bipolare e le idee di morte bastano a dire che qui si va piano: si cerca con cura un disturbo bipolare, e se c’è si stabilizza prima. Se non c’è, la disregolazione emotiva, il pianto, l’irritabilità sono probabilmente la parte dell’ADHD che nessuno le ha mai spiegato, e il metilfenidato — non le amfetamine, con quella labilità — li migliorerà a metà, che non è poco. I tratti autistici vogliono dire dosi più basse all’inizio e la pazienza di aspettare un responder su due. L’alcol del weekend non è una controindicazione, è un motivo per usare il rilascio prolungato e per parlare della dopamina a basso prezzo. E l’università abbandonata è la cosa che nessuna di queste molecole le restituirà, se insieme al farmaco non si lavora sul rapporto fra lei e il suo ambiente.

È meno comodo di un algoritmo, lo so. Ma è l’unico modo che conosco per usare bene farmaci che, in media, fanno più bene che male anche nelle comorbidità che temiamo di più, e che fanno male davvero quando li usiamo nell’ordine sbagliato. L’ADHD non viene quasi mai da solo, e la differenza fra un buon clinico e uno mediocre, in questo campo, si gioca molto poco sulla scelta dello stimolante e moltissimo sul sapere che cosa c’è intorno, e da dove si comincia.

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