Gli antipsicotici sono tutti uguali? Dove l’evidenza dice sì, dove dice no, e perché per trent’anni abbiamo creduto il contrario

Primo anno di specializzazione, giro visita del mattino. Il paziente del letto 4 è su olanzapina da dieci giorni e non è ancora cambiato granché. Il primario guarda la cartella, guarda il paziente, guarda te e dice: “Questo è più un tipo da risperidone”. Tu annuisci, cambi la terapia, e da quel giorno per vent’anni ti porterai dietro la convinzione che esista un “tipo da risperidone”. Nessuno ti ha mai mostrato uno studio che lo dimostri, e per una ragione semplice: non esiste. Esiste invece una letteratura enorme, indipendente, replicata, che dice una cosa molto più scomoda per tutti noi che prescriviamo: sull’efficacia media, gli antipsicotici sono quasi tutti uguali. Dove non sono uguali — e le differenze sono grandi, misurabili, e decidono la vita dei pazienti — è nel danno che fanno.

Voglio provare a fare una cosa che a me nessuno ha fatto quando ero specializzando: mettere in fila che cosa dicono davvero i dati sugli antipsicotici, separando tre domande che nella pratica vengono continuamente mescolate. Primo: funzionano in modo diverso? Secondo: fanno male in modo diverso? Terzo: perché, se la risposta alla prima domanda è “quasi no”, per trent’anni abbiamo prescritto come se fosse “sì”, passando da una molecola all’altra con la sicumera di chi regola un carburatore? La terza domanda è quella che mi interessa di più, perché la risposta non sta nella farmacologia: sta in noi, e in chi ha investito miliardi per farci credere di essere più bravi di quanto siamo.

Lo dico subito, per chi legge di corsa: questo non è un articolo contro gli antipsicotici. Nella schizofrenia gli antipsicotici dimezzano le ricadute, dimezzano la mortalità, e la clozapina — che è l’eccezione vera a tutto quello che segue — la riduce ancora di più. È un articolo contro un modo di prescriverli che confonde la tecnologia con l’intuizione, e che è costato ai pazienti chili, prolattina, discinesie e anni di ritardo prima di arrivare al farmaco giusto.

La risposta, in un paragrafo. Nelle network meta-analysis più grandi mai fatte — Leucht 2013 su 43.000 pazienti, Huhn 2019 su 53.000 — l’efficacia media degli antipsicotici sui sintomi della schizofrenia acuta si distribuisce su un gradiente continuo e stretto, con intervalli di credibilità sovrapposti: solo la clozapina si stacca in modo netto, e il 92% dei confronti diretti fra molecole ha certezza bassa o molto bassa. Gli effetti collaterali, invece, differiscono di un ordine di grandezza: da meno di mezzo chilo a più di tre chili di peso, da zero a quasi 50 ng/mL di prolattina, da −2 a +24 millisecondi di QTc, da un rischio extrapiramidale dimezzato a uno quintuplicato. La scelta razionale, quindi, non si fa sull’efficacia, che è pressoché una costante: si fa sul profilo di danno, sulla formulazione e sulle priorità di chi il farmaco lo prende.

Che cosa misura davvero una network meta-analysis, e che cosa ha trovato

Partiamo dal metodo, perché è il metodo che decide che cosa possiamo dire. Una network meta-analysis mette insieme tutti i trial randomizzati disponibili — quelli contro placebo e quelli testa a testa — e stima per ogni farmaco un effetto rispetto a un riferimento comune, usando sia i confronti diretti sia quelli indiretti. Il risultato è un numero per molecola, la differenza media standardizzata (SMD) sui sintomi, con il suo intervallo di credibilità. È lo strumento più potente che abbiamo per rispondere alla domanda “quale funziona di più”, ma risponde solo a quella domanda: media di gruppo, breve termine, pazienti selezionati per i trial.

Nel 2013 Stefan Leucht e colleghi pubblicano su Lancet la prima grande NMA sugli antipsicotici: 212 trial, 43.049 pazienti, 15 molecole. Tutti i farmaci battono il placebo. Il gradiente di efficacia va dalla clozapina (SMD 0,88) all’amisulpride (0,66), all’olanzapina (0,59), al risperidone (0,56), al paliperidone (0,50), e poi giù fino all’aloperidolo (0,45), alla quetiapina (0,44), all’aripiprazolo (0,43), al lurasidone (0,33). Gli autori scrivono che le differenze di efficacia sono “piccole ma robuste” e quelle di tollerabilità “sostanziali”. Nel 2019 Maximilian Huhn, dello stesso gruppo, allarga a 32 molecole, 402 studi e 53.463 pazienti. Ventisei farmaci su 32 battono il placebo; l’SMD va da −0,89 della clozapina a −0,03 della levomepromazina, con una mediana di −0,42; clozapina, amisulpride, zotepina, olanzapina e risperidone fanno meglio “di molti altri farmaci”; per tutto il resto, scrivono gli autori, “most differences between the remaining drugs were small or very uncertain”. E poi il dato che dovrebbe stare appeso in ogni stanza di specializzandi: la certezza dell’evidenza è bassa o molto bassa per il 92% dei confronti diretti fra un farmaco e l’altro.

Due precisazioni che gli studenti mi chiedono sempre. La prima: questi effetti sono già “piccoli” in assoluto? No. Un SMD di 0,4–0,5 contro placebo, nella schizofrenia acuta, corrisponde a un numero di pazienti da trattare nell’ordine di 5–6 per una risposta minima, ed è nell’ordine di grandezza di gran parte della medicina interna. Quindi funzionano, eccome; solo che funzionano tutti in modo simile. La seconda: la generazione conta? No. La meta-analisi di Leucht del 2009, 150 studi in doppio cieco, mostra che solo quattro “atipici” — amisulpride, clozapina, olanzapina, risperidone — sono superiori ai vecchi farmaci, e per i sintomi negativi, che erano la promessa di vendita degli atipici, nemmeno quelli. La divisione tipici/atipici è una categoria di marketing prima che di farmacologia, e lo stesso gruppo che ha prodotto le NMA lo scrive da quindici anni.

C’è poi il tempo. Nel 2017 Leucht ha rianalizzato sessant’anni di trial contro placebo, 167 studi e 28.102 pazienti: l’effetto medio è 0,47, scende a 0,38 correggendo per i piccoli studi, e la risposta al farmaco è rimasta stabile nei decenni mentre la risposta al placebo cresceva. Tradotto: i farmaci nuovi non sono più efficaci dei vecchi; sembrano meno efficaci solo perché i loro trial hanno un placebo che risponde di più. Chi vi dice che “gli atipici di terza generazione” siano un salto in avanti sull’efficacia sta leggendo i grafici sbagliati.

Sull’efficacia, la scelta fra un antipsicotico e l’altro è quasi sempre una scelta fra 0,45 e 0,55. Sugli effetti collaterali è una scelta fra mezzo chilo e tre chili, fra zero e cinquanta di prolattina, fra un cuore che sta fermo e uno che allunga il QT di venti millisecondi. Indovinate su quale delle due cose ci hanno insegnato a discutere.

L’unica eccezione vera: la clozapina, che arriva sempre troppo tardi

Se c’è una molecola che si stacca dal gruppo, è la clozapina, ed è giusto dire con precisione in che senso. Nel trial storico di Kane del 1988, in 268 pazienti refrattari ad almeno tre neurolettici, la clozapina ottiene una risposta nel 30% contro il 4% della clorpromazina. La meta-analisi di Siskind del 2016 conferma la superiorità nei sintomi positivi con un NNT di 9. Nella fase 2E del CATIE, quando i pazienti che avevano fallito il primo farmaco venivano rirandomizzati, il tempo mediano alla sospensione era di 10,5 mesi con la clozapina contro 2,7–3,3 mesi con olanzapina, quetiapina e risperidone.

Poi ci sono i registri, che è dove la clozapina brilla di più. Nella coorte svedese di Tiihonen (29.823 pazienti, JAMA Psychiatry 2017) la clozapina e le formulazioni depot hanno il rischio di riospedalizzazione più basso (HR 0,51–0,58 contro nessun trattamento), la quetiapina orale il più alto (0,91). Nella coorte finlandese di Taipale (62.250 pazienti, vent’anni di follow-up, World Psychiatry 2020) la mortalità cumulativa a vent’anni è del 46,2% in chi non ha mai preso antipsicotici, del 25,7% con qualsiasi antipsicotico e del 15,6% con la clozapina, con un hazard ratio per il suicidio di 0,21. Non conosco un altro farmaco in psichiatria con numeri di questo tipo.

Onestà obbliga a dire anche l’altra metà. La NMA di Samara del 2016 sulla schizofrenia resistente, limitata ai trial in cieco, trova una superiorità della clozapina modesta e non significativa verso la maggior parte degli altri farmaci: il vantaggio è molto più netto negli studi di effectiveness e nei registri che nei trial controllati, e questo lascia aperta una discussione metodologica vera. Ma la conclusione clinica non cambia, ed è quella di Howes nel 2012: prima di arrivare alla clozapina i pazienti aspettano in media 47,7 mesi — quattro anni — durante i quali un terzo riceve politerapie e un terzo dosi sopra il massimo, cioè le due cose che non funzionano. Il farmaco più efficace che abbiamo è quello che prescriviamo con più ritardo, e il ritardo non dipende dai pazienti.

Gli studi che nessuna azienda voleva: CATIE, CUtLASS, EUFEST

Le NMA aggregano trial per lo più sponsorizzati, brevi, su pazienti selezionati. Per questo contano molto i tre grandi studi pragmatici finanziati da enti pubblici a metà anni Duemila, disegnati apposta per rispondere alla domanda “nella pratica, quale antipsicotico conviene?”. Li riassumo in tabella perché insieme raccontano una storia sola.

Guardate l’EUFEST, che è lo studio più vicino alla vita di uno specializzando perché è sul primo episodio. La riduzione sintomatologica è la stessa in tutti i bracci, intorno al 60%. Ma con l’aloperidolo il 72% dei pazienti smette entro l’anno, con l’olanzapina il 33%. Se l’efficacia è uguale e l’aderenza cambia del doppio, la variabile che governa l’esito a un anno è quanto il paziente riesce a sopportare il farmaco, molto più di quanto il farmaco “funzioni”. Il CATIE dice la stessa cosa, letto dall’altra parte: l’olanzapina tiene di più i pazienti in terapia, e li fa ingrassare di più. Ecco il trade-off che dovremmo discutere con ogni paziente, e che quasi mai discutiamo.

Dove le differenze sono vere: il danno

Qui i numeri smettono di sovrapporsi. Nella NMA di Huhn del 2019, l’aumento di peso a sei settimane va da +0,54 kg dell’aloperidolo (e −0,16 dello ziprasidone) a +3,21 kg della zotepina, con olanzapina e sertindolo che fanno significativamente peggio di quasi tutti gli altri. La prolattina va da nessun aumento — l’aripiprazolo la abbassa — a +48,5 ng/mL del paliperidone, con risperidone e amisulpride subito dietro. Il QTc va da −2,2 ms del lurasidone a +23,9 ms del sertindolo. Il rischio di dover aggiungere un antiparkinsoniano va da RR 0,46 della clozapina a 6,14 della pimozide, con l’aloperidolo che in Leucht 2013 ha un odds ratio di 4,76 contro lo 0,30 della clozapina. La sedazione, da RR 1,33 del paliperidone a 10,20 dello zuclopentixolo. Sono differenze di un ordine di grandezza, e Huhn lo scrive nero su bianco: “There are some efficacy differences between antipsychotics, but most of them are gradual rather than discrete. Differences in side-effects are more marked.”

Sul metabolismo, che è il danno che uccide, la NMA di Pillinger del 2020 su Lancet Psychiatry (100 trial, 25.952 pazienti, 18 molecole) è la fonte da imparare a memoria. Peso: da −0,23 kg dell’aloperidolo a +3,01 kg della clozapina in sei settimane mediane. Glucosio: da −0,29 mmol/L del lurasidone a +1,05 della clozapina. Colesterolo totale: da −0,09 della cariprazina a +0,56 della clozapina. Trigliceridi: da −0,01 del brexpiprazolo a +0,98 della clozapina. La gerarchia è netta e stabile in tutti i parametri: olanzapina e clozapina peggiori, aripiprazolo, brexpiprazolo, cariprazina, lurasidone e ziprasidone i più benigni. E c’è un dettaglio che spiega molto della storia che racconterò più avanti: nello stesso studio, il miglioramento sintomatico correla con l’aumento di peso (r = 0,36) e con l’aumento del BMI (r = 0,84). Le due molecole “più efficaci” dopo la clozapina sono anche quelle che fanno ingrassare di più. Per decenni abbiamo scambiato una parte di quell’efficacia per superiorità farmacologica invece che per quello che forse è: sedazione, appetito e aderenza.

Poi c’è il danno che arriva tardi. Le due meta-analisi di Carbon e Correll sulla discinesia tardiva quantificano l’unica differenza di classe che regge davvero fra vecchi e nuovi farmaci: incidenza annua del 6,5% con i tipici contro il 2,6% con gli atipici (RR 0,47, NNT 20), prevalenza del 30% contro il 21%. È una differenza reale e importante. E anche questa, si noti, riguarda la tollerabilità.

La tabella va letta per colonne. Se la si legge per righe si finisce a cercare “il farmaco migliore”, che non esiste; per colonne, invece, si vede che ogni molecola paga la sua efficacia con una moneta diversa: chili, prolattina, movimenti, sonno, cuore. Con il paziente davanti, la domanda diventa quale di queste monete questa persona può permettersi di spendere.

Il mito della risposta individuale, ovvero perché il tuo switch “ha funzionato”

Adesso arrivo all’obiezione che sento sempre, e che sentivo dentro di me quando ero giovane: “D’accordo, in media sono uguali, ma il singolo paziente no. Io ho visto persone che non rispondevano all’olanzapina e rispondevano al risperidone, e viceversa”. Anch’io le ho viste. Il problema è che vederle non basta a sapere che cosa ho visto.

Se la risposta agli antipsicotici fosse davvero individuale — se ci fossero pazienti “da risperidone” e pazienti “da olanzapina” — nei trial randomizzati la varianza degli esiti nel braccio attivo dovrebbe essere maggiore di quella nel braccio placebo: alcuni rispondono molto, altri per niente, e la distribuzione si allarga. È un test semplice, e nel 2019 Winkelbeiner, Leucht, Kane e Homan lo hanno fatto su 52 trial e 15.360 pazienti. Il rapporto fra le varianze è 0,97, cioè la varianza nel braccio farmaco è, se mai, minore. Gli autori concludono: “the average treatment effect is a reasonable assumption for the individual patient”. McCutcheon e Howes, nel 2021, replicano su 66 trial e 17.202 pazienti con lo stesso risultato, e in più analizzano i dati individuali di 522 pazienti cercando una distribuzione bimodale — responder e non responder — e non la trovano. Mizuno, nel 2020, fa la stessa analisi sulla clozapina e non trova un sottotipo “clozapina-responsivo”. Tre studi, tre metodi, una conclusione: quello che chiamiamo “risposta individuale” all’efficacia degli antipsicotici non lascia traccia nei dati.

E qui c’è il dettaglio che rende il quadro coerente invece che paradossale. Neumeier e colleghi, nel 2021, applicano lo stesso metodo agli effetti collaterali: per il peso il rapporto delle varianze è 1,08, per la prolattina 1,38. Qui la variabilità individuale c’è, ed è significativa. I pazienti non differiscono nel quanto rispondono; differiscono nel quanto ingrassano, in quanto si alza la prolattina, in quanto si muovono male. Che è poi quello che le NMA ci dicevano già, arrivandoci da un’altra strada.

Allora che cosa ho visto, quando ho visto lo switch funzionare? Ho visto quattro cose che si travestono da risposta differenziale, e che uno specializzando deve imparare a riconoscere prima di imparare i recettori.

Le indicazioni in label: farmacologia o storia di chi ha pagato il trial?

C’è poi il capitolo delle indicazioni, e qui il quadro è se possibile ancora più netto, perché basta mettere in colonna che cosa dice il riassunto delle caratteristiche del prodotto europeo e che cosa dice quello americano per le stesse identiche molecole.

Non sto dicendo che le indicazioni siano arbitrarie: dietro ciascuna c’è almeno un trial positivo. Sto dicendo che l’assenza di un’indicazione non dice quasi nulla sulla farmacologia, e che la presenza dice soprattutto chi ha investito. E quando le NMA confrontano le molecole dentro la stessa indicazione, succede sempre la stessa cosa. Nella depressione bipolare, Yildiz (Lancet Psychiatry 2023, 101 trial, 20.081 pazienti) trova SMD che vanno da 0,41 di olanzapina-fluoxetina a 0,16 della lamotrigina, con quetiapina, olanzapina, lurasidone, lumateperone e cariprazina tutti in mezzo e sovrapposti. Nell’augmentation della depressione maggiore, Nelson e Papakostas (2009) trovano che “mean odds ratios did not differ among the atypical agents”, con sospensioni per eventi avversi quasi quadruplicate (OR 3,91); Zhou (2015) conferma che non ci sono differenze significative fra le molecole. Nella mania, Cipriani (2011) mette aloperidolo, risperidone e olanzapina in testa — di nuovo i vecchi bloccanti D2 “sporchi” — e gli antipsicotici sopra gli stabilizzatori. Sui sintomi negativi, l’unico trial che mostra una differenza fra due antipsicotici è quello di Németh su cariprazina contro risperidone: 1,46 punti di PANSS negativa in 26 settimane, effect size 0,31, un solo studio, sponsorizzato dal produttore, con la meta-analisi di Krause che nota come l’amisulpride faccia lo stesso ma “con una riduzione parallela della depressione”. Un dato interessante, che però viene venduto come una rivoluzione.

E poi ci sono le indicazioni che non esistono e per cui gli antipsicotici vengono prescritti lo stesso, in quantità. Nella demenza, dove l’unica indicazione europea è il risperidone per sei settimane (in Italia con le regole dell’off-label per tutto il resto), la meta-analisi di Schneider del 2005 aveva già mostrato una mortalità del 3,5% contro il 2,3% (OR 1,54) “without evidence for differential risks for individual drugs”; Maust, nel 2015, ha calcolato il numero di pazienti da trattare per avere una morte in più a 180 giorni: 26 con l’aloperidolo, 27 con il risperidone, 40 con l’olanzapina, 50 con la quetiapina. In Italia la prescrizione nella demenza passa per i centri specialistici e per una scheda di monitoraggio AIFA proprio per questo. Nell’insonnia e nell’ansia la quetiapina a basse dosi è diventata un ansiolitico di fatto, senza uno straccio di indicazione e con un profilo metabolico che nessuno spiega a chi la prende per dormire. In età pediatrica, il rapporto OsMed segnala che l’uso di antipsicotici è più che raddoppiato dal 2016, secondo il commento della Società Italiana di Pediatria all’ultimo rapporto OsMed. Nessuna di queste estensioni è nata in un laboratorio: sono nate in un piano di marketing, e ci arrivo fra poco.

La dose conta più della molecola

C’è una variabile su cui la letteratura è molto più eloquente che sulla scelta della molecola, ed è la dose. Nel 2000 Kapur, con la PET, ha mostrato che la risposta clinica compare quando l’occupazione dei recettori D2 striatali supera il 65%, l’iperprolattinemia sopra il 72%, gli effetti extrapiramidali sopra il 78%: una finestra di tredici punti percentuali dentro cui sta tutto il mestiere. Nel 2020 Leucht ha costruito le curve dose-risposta per ogni molecola e ha identificato la dose oltre la quale, in media, non si guadagna più nulla: circa 6,3 mg di risperidone, 15 mg di olanzapina, 11,5 mg di aripiprazolo, 6,3 mg di aloperidolo, 480 mg di quetiapina, 540 mg di amisulpride. Sopra queste dosi, testualmente, “doses higher than the identified 95% effective doses may on average not provide more efficacy”: solo più danno.

Questo ha una conseguenza pratica enorme per chi comincia. Buona parte delle “non risposte” che portano allo switch sono in realtà dosi inadeguate, per difetto o per eccesso, oppure tempi troppo brevi; e buona parte delle “risposte allo switch” sono in realtà l’arrivo alla dose giusta di un farmaco nuovo dopo settimane a una dose sbagliata di quello vecchio. Prima di dire che un paziente “non è da olanzapina” bisogna aver dato l’olanzapina a 15 mg per un tempo adeguato con un’aderenza verificata. Il che, nella pratica, succede molto meno spesso di quanto si creda.

Mantenimento e formulazione: la differenza è in come lo dai, non in che cosa dai

Sul lungo termine i dati ripetono lo schema. La meta-analisi di Leucht del 2012 su 65 trial di mantenimento mostra che gli antipsicotici riducono le ricadute a un anno dal 64% al 27% (NNT 3) e le riammissioni dal 26% al 10%: l’effetto più grande di tutta la psicofarmacologia, e vale per la classe. La NMA di Schneider-Thoma del 2022, 127 trial e 32 molecole nel mantenimento, conclude “no clear evidence for the superiority of specific antipsychotics” e aggiunge una frase che dovrebbe essere il titolo di ogni linea guida: “the choice … should be guided mainly by their tolerability”.

Dove invece la differenza si vede è nella formulazione. Nella stessa meta-analisi di Leucht del 2012 i depot riducono le ricadute più degli orali (RR 0,31 contro 0,46). Nella coorte svedese le formulazioni long-acting hanno il 22% in meno di riospedalizzazioni rispetto agli stessi farmaci per bocca (HR 0,78). La meta-analisi di Kishimoto del 2021 su 137 studi e quasi 400.000 pazienti lo conferma con la cautela giusta: nei trial randomizzati il vantaggio è modesto (RR 0,88), nelle coorti cresce, negli studi specchio diventa grande, perché è lì che l’aderenza reale entra in gioco. La lezione per lo specializzando è controintuitiva rispetto a come ci hanno formato: passare da un orale a un altro orale cambia poco; passare dallo stesso farmaco per bocca allo stesso farmaco in depot cambia molto. Quello che si sposta, in mezzo, è l’aderenza.

Il 2026: la prima molecola che non blocca il D2

Per settant’anni tutti gli antipsicotici hanno fatto la stessa cosa — ridurre la trasmissione dopaminergica D2 — con modalità diverse: antagonismo pieno, antagonismo con dissociazione rapida, agonismo parziale. È il motivo di fondo per cui l’efficacia è simile: se il bersaglio è uno, la finestra di Kapur è una, e le differenze si spostano per forza sui recettori collaterali, cioè sugli effetti collaterali. Nel settembre 2024 la FDA ha approvato la xanomelina-trospio (ne ho parlato nella rassegna sulla pipeline), un agonista muscarinico M1/M4 associato a un anticolinergico periferico, che non tocca il D2. Nei tre trial EMERGENT la differenza dal placebo sulla PANSS a cinque settimane è stata di 11,6, 9,6 e 8,4 punti, con effect size intorno a 0,6: paragonabile agli antipsicotici classici, non superiore; senza aumento di peso, prolattina o effetti extrapiramidali, ma con nausea, stipsi e vomito. Nessun confronto testa a testa è stato pubblicato. In Europa, a settembre 2026, non è autorizzata.

Va detto anche il resto: l’emraclidina, che agiva sugli stessi recettori con un altro meccanismo, ha fallito due trial di fase 2 nel novembre 2024, e l’ulotaront, agonista TAAR1, ne ha falliti due nel 2023, con risposte al placebo del 14–19 punti PANSS che hanno cancellato il segnale. È un promemoria utile: la stessa risposta al placebo che ha eroso l’apparente efficacia degli antipsicotici negli ultimi decenni sta rendendo sempre più difficile dimostrare che qualcosa di nuovo funzioni. Per ora la xanomelina è un caso singolo, non ancora una classe; ma è il primo caso singolo in settant’anni, e per chi comincia oggi è la cosa più interessante da seguire.

Chi ci ha insegnato a vedere differenze che non c’erano

Arrivo alla terza domanda, quella che mi sta più a cuore, e la pongo nel modo più diretto possibile. Se l’evidenza sull’equivalenza di efficacia è disponibile dal 2009, replicata nel 2013, ampliata nel 2019 e confermata sul mantenimento nel 2022; se gli studi indipendenti dicono la stessa cosa dal 2005; se la “risposta individuale” non si vede nei dati dal 2019 — perché un’intera generazione di psichiatri, me compreso, ha passato vent’anni a discutere di quale atipico fosse “più adatto” a quale paziente, disegnando alla lavagna le costanti di affinità recettoriale come se fossero mappe del tesoro?

La risposta ha due metà, e la prima è documentata in tribunale. Fra il 2007 e il 2013 cinque aziende hanno chiuso con il Dipartimento di Giustizia americano transazioni per un totale che supera i sei miliardi di dollari, di cui più di quattro riguardano esclusivamente il modo in cui avevano promosso tre antipsicotici. Non per averli prodotti male: per averli venduti per cose per cui non servivano, a persone a cui facevano male.

Leggete la colonna centrale con attenzione, perché è un elenco di prescrizioni che molti di noi hanno visto fare, e alcuni hanno fatto: la quetiapina per dormire, l’olanzapina nell’anziano agitato, il risperidone al bambino difficile. Usi che non sono nati dall’osservazione clinica per poi essere sfruttati dal marketing, ma il contrario: progettati dal marketing e poi introiettati dalla clinica come se fossero esperienza. Spielmans, nel 2009, ha analizzato 358 documenti interni di Lilly emersi nei processi: la promozione dell’olanzapina in medicina generale per la demenza e per il “bipolare subsindromico” era una strategia scritta, con obiettivi e budget. E i trial testa a testa che ci venivano presentati ai congressi per dimostrare che l’atipico X era meglio dell’atipico Y? Heres, nel 2006, ne ha esaminati 33 sponsorizzati: nel 90% dei casi vinceva il farmaco dello sponsor. Kelly, lo stesso anno, su 542 esiti: favorevoli nel 78% se lo sponsor era il produttore, nel 48% senza sponsor, nel 28% se lo sponsor era il concorrente. Lo stesso confronto, girato di centottanta gradi a seconda di chi pagava. Il titolo del lavoro di Heres dice tutto: “Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine”.

Ma qui devo essere onesto fino in fondo, perché la tesi “le NMA sono inquinate” non regge: Leucht e Huhn hanno incluso la sponsorizzazione nelle meta-regressioni e la gerarchia di efficacia non cambia. Il bias dello sponsor non ha creato differenze di efficacia nei dati aggregati; ha creato la percezione delle differenze, nei testa a testa, nelle conclusioni degli abstract, nelle diapositive, nei simposi satellite. Ed è qui che entra la seconda metà della risposta, quella che non sta nei documenti dell’accusa ma in noi.

Il prodotto che l’industria ha venduto meglio non è stato un antipsicotico: è stata l’idea che noi psichiatri fossimo in grado di distinguerli. Ci hanno venduto la nostra stessa competenza, e l’abbiamo pagata con i chili e le discinesie dei pazienti.

Diciamolo chiaramente: il marketing degli atipici non ha funzionato perché eravamo stupidi, ma perché eravamo — perché siamo — vulnerabili a un tipo preciso di lusinga. Ci hanno detto che la farmacologia era diventata raffinata abbastanza da richiedere un occhio clinico raffinato: che l’affinità 5-HT_2A/D₂, la costante di dissociazione, l’agonismo parziale, il profilo istaminergico si traducevano in fenotipi di paziente che solo il vero esperto sapeva riconoscere. È nata così la figura che io chiamo il piccolo chimico: il collega che sceglie l’antipsicotico come un sommelier sceglie il vino, per note recettoriali, e che a ogni switch conferma a se stesso la propria finezza. Una generazione di opinion leader ha costruito carriere su questa figura, con le diapositive a raggiera dei recettori e i “profili” di molecola che sembravano oroscopi farmacologici, e migliaia di noi in platea a prendere appunti. Il meccanismo psicologico è quello descritto da Kahneman e Klein: un ambiente a feedback lento e rumoroso, in cui l’intuizione non può calibrarsi ma la fiducia nell’intuizione cresce lo stesso, perché ogni caso ricordato la conferma e nessun caso dimenticato la smentisce. Aggiungete il narcisismo professionale — che è la nostra malattia d’organo, non ci piove — e avrete un pubblico perfetto per chi vuole vendere differenze inesistenti: bastava dirci che eravamo noi a coglierle.

E il danno non è rimasto sul piano delle idee. Mentre discutevamo di quale atipico fosse “più adatto”, abbiamo prescritto olanzapina e quetiapina a milioni di persone che non ne avevano bisogno, e le abbiamo fatte ingrassare e diventare diabetiche, con tutto quello che questo comporta sull’aspettativa di vita; abbiamo dato antipsicotici agli anziani con demenza con un numero di morti in più per ogni 26–50 trattati; abbiamo raddoppiato le prescrizioni ai bambini; e abbiamo tenuto la clozapina — l’unica molecola davvero diversa — in fondo al cassetto per quattro anni di media, perché non aveva rappresentanti e richiedeva l’emocromo. La farmacologia recettoriale, che è una scienza bellissima, è stata usata come un linguaggio di prestigio per giustificare scelte che i dati non sostenevano. I recettori non c’entrano; c’entra chi li ha usati per raccontarci quanto eravamo bravi.

Come scegliere, allora: una guida per chi comincia

Tolto il mito, resta un metodo (che le linee guida e il capitolo sulla gestione clinica degli antipsicotici dettagliano), ed è più semplice e più onesto di quello che ci hanno insegnato. Si parte dall’assunto che l’efficacia sia una costante, salvo clozapina; si sceglie sul profilo di danno che questa persona può permettersi; si dà la dose giusta per il tempo giusto verificando l’aderenza; si passa alla clozapina dopo due tentativi adeguati, non dopo cinque; si usa il depot quando l’aderenza è il problema; e si spiega tutto questo al paziente, perché è lui che dovrà portarsi addosso i chili o la prolattina. Lo metto in griglia, e poi in sette regole.

Che cosa non regge

Come in ogni revisione su questo sito, l’elenco di ciò che non si può affermare, in entrambe le direzioni.

• “Gli antipsicotici sono tutti uguali.” Regge solo per l’efficacia media sui sintomi positivi della schizofrenia, escludendo la clozapina, e con un gradiente piccolo ma reale (amisulpride, olanzapina, risperidone un po’ sopra la media). Non regge per la tollerabilità, dove le differenze sono di un ordine di grandezza, né per la discinesia tardiva, dove la classe conta (6,5% contro 2,6% all’anno).
• “Gli atipici sono più efficaci dei tipici.” Non regge: solo quattro molecole battono i vecchi farmaci, di poco, e non sui sintomi negativi. CUtLASS ed EUFEST non trovano vantaggi di generazione né in efficacia né in qualità di vita.
• “Questo paziente è da X.” Non regge per l’efficacia: tre meta-analisi della varianza non trovano traccia di risposta individuale. Regge per gli effetti collaterali, dove la variabilità individuale c’è (prolattina VR 1,38).
• “La clozapina è nettamente superiore in tutti gli studi.” Non del tutto: negli RCT in cieco la superiorità è modesta e spesso non significativa (Samara 2016); è netta negli studi di effectiveness e nei registri. Va detto così.
• “Le network meta-analysis sono inquinate dagli sponsor.” Non regge: l’aggiustamento per sponsorizzazione non cambia la gerarchia. Il bias dello sponsor è documentato nei confronti testa a testa (90% a favore dello sponsor) e nel modo in cui i risultati venivano raccontati, non nelle stime aggregate.
• “Le indicazioni in label riflettono differenze farmacologiche.” Solo in parte: dietro ogni indicazione c’è un trial, ma dietro ogni assenza di indicazione c’è quasi sempre una scelta commerciale, come dimostra il confronto Europa/Stati Uniti. Le NMA per indicazione (depressione bipolare, augmentation, mania) non mostrano differenze nette fra le molecole studiate.
• “Il depot è per i pazienti difficili.” Non regge: è la formulazione che riduce di più le ricadute nella schizofrenia, e il vantaggio è maggiore proprio dove l’aderenza è media, non solo dove è pessima.
• “La xanomelina-trospio è più efficace degli antipsicotici classici.” Non dimostrato: effect size 0,6 in trial brevi contro placebo, nessun testa a testa, non autorizzata in Europa. È diversa nel meccanismo e nel danno, non nella potenza.
• “Il piccolo chimico ha sempre torto.” Non esattamente. La farmacologia recettoriale predice bene gli effetti collaterali — affinità H₁ e sedazione/peso, D₂ e prolattina/EPS, α₁ e ipotensione — e su quelli la sua scelta ha senso. Sbaglia quando usa gli stessi recettori per predire l’efficacia sul singolo paziente. È un errore di dominio, non di intelligenza.

Il punto: scegliere sul danno è più scientifico che scegliere sull’intuizione

Dove porta tutto questo? A una classe di farmaci con un bersaglio comune, un’efficacia media che varia poco da una molecola all’altra, un’eccezione vera che usiamo troppo tardi, e differenze enormi in quello che i farmaci fanno al corpo di chi li prende. Su questa base l’industria ha costruito, per vent’anni, una narrazione di raffinatezza in cui ogni atipico aveva il suo paziente ideale e ogni psichiatra era l’artista capace di riconoscerlo, e noi l’abbiamo comprata perché lusingava esattamente il punto in cui siamo più deboli: la fiducia nel nostro occhio clinico in un mestiere che al nostro occhio clinico dà pochissimo feedback.

La buona notizia, per chi comincia adesso, è che l’alternativa al mito non è il nichilismo ma un metodo più semplice, più trasparente e più rispettoso del paziente: dare per scontata l’efficacia, negoziare il danno, curare la dose, cambiare la via prima della molecola, arrivare alla clozapina in tempo, e tenere l’intuizione al posto che le spetta, cioè come generatrice di ipotesi da verificare. Psichiatria a tutti gli effetti, direi. Solo che ha smesso di farsi raccontare quanto è brava da chi aveva qualcosa da venderle.

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