Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antipsicotici
Brexpiprazolo
Nel paziente che ha già dovuto sospendere l’aripiprazolo per acatisia, è la prima cosa da provare.
1Struttura e proprietà chimiche
Un chinolinone collegato, tramite una catena butossilica, a una piperazina che porta un anello benzotiofenico.
Mettetelo accanto all’aripiprazolo: stesso chinolinone, stessa catena, stessa piperazina. L’unica differenza è la testa aromatica — dove l’aripiprazolo ha un diclorofenile, il brexpiprazolo ha un benzotiofene. Tutto il resto della molecola è identico.
2Storia
Otsuka, la stessa azienda dell’aripiprazolo, 2018 in Europa. Il brexpiprazolo è, senza troppi giri di parole, l’aripiprazolo di seconda generazione — costruito per correggerne il difetto principale.
L’aripiprazolo funziona bene e ha un profilo metabolico eccellente. Ma l’acatisia — l’irrequietezza motoria interna — ne è il tallone d’Achille, e la prima causa di abbandono.
La ragione farmacologica è l’attività intrinseca dell’agonismo parziale: l’aripiprazolo, sul recettore D₂, produce una risposta relativamente alta. Il brexpiprazolo è stato disegnato per avere la stessa affinità ma un’attività intrinseca inferiore — un agonista parziale «più debole», più vicino a un antagonista puro — e per compensare con un antagonismo serotoninergico e noradrenergico più forte.
Ha funzionato? I numeri del RCP dicono di sì: acatisia al 5,6%, contro il ~19% della cariprazina e valori simili o superiori per l’aripiprazolo. È un miglioramento reale — pagato, come vedremo, con un ritorno parziale del problema metabolico.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
Schizofrenia negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni.
(Negli Stati Uniti il brexpiprazolo ha anche l’indicazione come add-on nella depressione maggiore e per l’agitazione nella demenza di Alzheimer. In Europa nessuna delle due è stata concessa.)
4Nomi commerciali
In Italia: Rxulti® (Otsuka), compresse rivestite da 0,25 / 0,5 / 1 / 2 / 3 / 4 mg.
5Posologia
| Popolazione | Schema |
|---|---|
| Adulti | Giorni 1-4: 1 mg/die · Giorni 5-7: 2 mg/die · Dal giorno 8: 4 mg/die |
| Adulti — dose target | 2-4 mg/die. Massimo: 4 mg/die |
| Adolescenti (≥ 13 anni) | Giorni 1-4: 0,5 mg/die · Giorni 5-7: 1 mg/die · Dal giorno 8: 2 mg/die. Poi incrementi settimanali di 1 mg |
La titolazione è obbligatoria e scandita — non c’è la partenza diretta alla dose piena che si vede con paliperidone o lurasidone. È il modo per contenere l’acatisia: si sale piano e il recettore si adatta.
6Farmacocinetica e controindicazioni
Metabolismo via CYP3A4 e CYP2D6 — come l’aripiprazolo. Gli inibitori potenti di una o entrambe le vie richiedono un dimezzamento della dose; gli induttori un aumento. Emivita lunga (~91 ore per il farmaco, ~86 per il metabolita attivo DM-3411): lo steady state richiede circa 10-12 giorni, e ogni variazione di dose va valutata con la stessa pazienza.
Soltanto ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.
7Farmacodinamica
ATC N05AX16. Il RCP descrive un’«attività modulatoria sui sistemi della serotonina e della dopamina», con affinità tutte nel range sub-nanomolare:
| Recettore | Azione | Affinità (Ki) |
|---|---|---|
| D₂ dopaminergico | Agonista parziale | 0,1 – 0,5 nM (affinità simili su tutti e tre) |
| 5-HT₁A serotoninergico | Agonista parziale | |
| 5-HT₂A serotoninergico | Antagonista | |
| α₁B / α₂C noradrenergici | Antagonista | 0,2 – 0,6 nM |
Il profilo qualitativo è lo stesso: agonismo parziale D₂ + 5-HT₁A, antagonismo 5-HT₂A. Ciò che cambia è il bilanciamento. Il brexpiprazolo ha un’attività intrinseca inferiore sul D₂ (meno «agonista», più «antagonista») e un antagonismo 5-HT₂A e α₁/α₂ relativamente più forte. Meno stimolazione dopaminergica residua → meno acatisia. Più blocco serotoninergico e adrenergico → un po’ più di sedazione e di peso. È un compromesso, ed è quello il punto di tutta la molecola.
8Effetti collaterali
| Popolazione | Reazione | Frequenza |
|---|---|---|
| Adulti | Acatisia | 5,6% |
| Aumento ponderale | 3,9% | |
| Adolescenti | Nausea | 6,4% |
| Sonnolenza | 4,5% | |
| Acatisia | 3,6% |
Acatisia al 5,6%. Confrontatelo con il 19% della cariprazina. È un fattore tre, ed è esattamente il risultato che la molecola era stata disegnata per ottenere. Nel paziente che ha già dovuto sospendere l’aripiprazolo per acatisia, il brexpiprazolo è la prima cosa da provare — e spesso funziona.
Aumento ponderale al 3,9%. È basso in assoluto, ma è la voce che segnala il prezzo del compromesso: il brexpiprazolo fa ingrassare un po’ più dell’aripiprazolo. Resta comunque nella fascia favorevole — lontanissimo da olanzapina e clozapina. Il monitoraggio metabolico (peso, glicemia, lipidi al basale, a 3 mesi, poi annuale) resta doveroso.
Per il resto: prolattina poco mossa (agonismo parziale D₂), QT non significativamente prolungato, sedazione modesta. Valgono le avvertenze di classe: sindrome neurolettica maligna, discinesia tardiva, ideazione suicidaria, e nell’anziano con demenza l’aumentata mortalità.
Il brexpiprazolo è un agonista parziale dopaminergico, come l’aripiprazolo. Vale quindi la stessa avvertenza sui disturbi del controllo degli impulsi — gioco d’azzardo patologico, shopping compulsivo, iperfagia, ipersessualità. Chiedetelo esplicitamente, a ogni visita. Il paziente non ve lo dirà.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.