Psicofarmaci off-label: come si prescrivono in Italia?

Facciamo una cosa: prendete una qualsiasi giornata di ambulatorio psichiatrico italiano, la mia, la vostra, quella del collega del CSM accanto. Contate le prescrizioni. Poi andate a verificare, una per una, se quella molecola per quella diagnosi ha davvero l’indicazione registrata in Italia.

Il risultato vi metterà a disagio.

La quetiapina data a basso dosaggio per l’insonnia: off-label. Il trazodone per l’insonnia: off-label — l’indicazione registrata è la depressione. Il clonazepam per l’ansia o per il panico: off-label, perché il Rivotril in Italia è un antiepilettico e basta. Gli antipsicotici nella demenza: off-label, con tanto di avvertenza sull’aumento di mortalità. La gabapentin per l’ansia, gli SSRI in certi disturbi d’ansia dove non hanno l’indicazione specifica, gli stabilizzanti usati fuori dalla mania.

Ecco. La psichiatria italiana vive, in buona parte, fuori dal foglietto illustrativo. E lo fa spesso bene, spesso con solide ragioni scientifiche, spesso perché non c’è alternativa. Ma lo fa quasi sempre senza che nessuno abbia spiegato al paziente cosa sta succedendo, e senza che il medico abbia messo in fila i tre o quattro passaggi che la legge gli chiede. E questo, diciamolo chiaramente, è un problema.

Cosa vuol dire davvero “off-label”

Off-label non significa “sperimentale”. Non significa “pericoloso”. E soprattutto non significa “abusivo”.

Significa una cosa molto più prosaica: che state usando un farmaco autorizzato al commercio, ma per una indicazione, una via di somministrazione, una posologia o una popolazione diverse da quelle che l’azienda ha chiesto e ottenuto di registrare. Il perno è tutto lì, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto — il RCP, la scheda tecnica. Quel documento non descrive tutto ciò che il farmaco sa fare. Descrive tutto ciò che l’azienda ha deciso di far certificare, spendendo milioni in studi registrativi.

Che non è la stessa cosa. Anzi, spesso è una cosa molto diversa. Un’indicazione manca il più delle volte non perché il farmaco non funzioni, ma perché a nessuno è convenuto pagare per dimostrarlo — magari il brevetto è scaduto, magari la popolazione è troppo piccola, magari lo studio costerebbe più di quanto si ricaverebbe. La mancanza di un’indicazione è un fatto economico almeno quanto è un fatto scientifico. Ricordatevelo, perché è la chiave di tutto il resto.

La legge: tre condizioni, non negoziabili

In Italia il quadro si regge su una norma del 1998, la legge 94 — quella che tutti chiamano ancora “legge Di Bella”, perché nacque nel pieno di quella vicenda. L’articolo 3, comma 2, dice che il medico può prescrivere off-label, sotto la propria diretta responsabilità, ma solo se ricorrono tre condizioni tutte insieme.

La prima: il medico ritiene, sulla base di dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali già autorizzati per quella indicazione. Non “preferisco questo”. Non “mi trovo meglio”. Non può essere utilmente trattato. È un’asticella alta, e nella pratica la si scavalca con una disinvoltura che non regge a un contenzioso.

La seconda: quell’impiego dev’essere noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale. Tradotto: non basta la vostra esperienza clinica, non basta quello che si fa in reparto da vent’anni, non basta il consenso del collega più anziano. Serve letteratura. Serve poterla citare.

La terza: il consenso informato del paziente. E qui arriviamo al cuore della faccenda.

Il consenso informato, ovvero: la parte che quasi nessuno fa

Il consenso informato per l’off-label non è la firma sul modulo generico che il paziente scarabocchia mentre gli si spiega altro. È un atto specifico, che deve contenere alcune cose molto precise, e che — nella pratica difensiva e nella giurisprudenza — è bene sia scritto.

Il paziente deve sapere: che il farmaco che sta per assumere non ha l’indicazione registrata per il suo problema; perché lo state proponendo lo stesso; su quali evidenze vi state basando; quali sono i rischi noti e quali le alternative autorizzate che avete valutato e scartato, e perché. E — questo è il punto che in ambulatorio salta sempre — che il farmaco potrebbe non essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale, e quindi finire integralmente a carico suo.

Il Codice di Deontologia Medica non ci lascia scappatoie: la prescrizione fuori indicazione impegna la responsabilità diretta del medico e richiede un’informazione documentata. Non è burocrazia difensiva. È che state chiedendo a una persona di correre un rischio che la legge non le ha certificato, e quella persona ha il diritto di sapere che lo sta correndo.

E adesso i soldi. Perché di questo, alla fine, si tratta

Qui la faccenda diventa concreta, e per il paziente diventa dolorosa.

La legge finanziaria del 2006 — comma 796, lettera z, per gli amanti del genere — ha vietato in modo esplicito che l’impiego off-label diffuso e sistematico possa gravare sul Servizio Sanitario Nazionale. La logica è comprensibile: senza quella norma, il SSN finirebbe per pagare indicazioni che nessuno ha mai dimostrato, e le aziende non avrebbero nessun incentivo a registrarle.

La conseguenza pratica, però, è netta: fuori dalle eccezioni previste, il farmaco off-label lo paga il paziente. A prezzo pieno.

Le eccezioni ci sono, ed è giusto conoscerle. La più importante è la legge 648 del 1996, che consente ad AIFA di inserire in appositi elenchi — le famose “liste 648” — medicinali erogabili a carico del SSN anche per indicazioni non registrate, quando non esiste valida alternativa terapeutica. Se un farmaco è in lista 648 per quell’uso, è off-label ma è rimborsato. Se non c’è, non lo è. Punto. Ed è per questo che, prima di prescrivere fuori indicazione, la lista 648 aggiornata andrebbe controllata — non ricordata a memoria.

Il caso che fa male: il long-acting nel bipolare

Vi faccio l’esempio più concreto che ci sia, perché è quello che nella pratica psichiatrica italiana capita davvero, e che ha conseguenze economiche pesanti.

Un paziente con disturbo bipolare, poco aderente alla terapia orale, ricadute frequenti, ricoveri. Situazione classica. Il clinico pensa — ragionevolmente — a un antipsicotico long-acting iniettabile: una fiala ogni quattro settimane, il problema dell’aderenza risolto alla radice. È una scelta che ha senso clinico, ed è sostenuta da studi.

Il problema è che, controllando i RCP italiani vigenti, quella strada è quasi tutta off-label. Prendiamo l’aripiprazolo long-acting, l’Abilify Maintena: negli Stati Uniti ha l’indicazione anche per il mantenimento del disturbo bipolare I. In Italia — l’ho verificato sul RCP depositato in AIFA — l’indicazione registrata è una sola, e recita testualmente: «trattamento di mantenimento della schizofrenia nei pazienti adulti stabilizzati con aripiprazolo orale».

Schizofrenia. Solo schizofrenia.

Stessa molecola, stessa fiala, stesso dosaggio. Un oceano di mezzo, e l’indicazione cambia. E questo non deve stupire: non è che il cervello degli americani bipolari risponda all’aripiprazolo e quello degli italiani no. È che le domande di registrazione sono state fatte in modo diverso su mercati diversi, con calcoli commerciali diversi.

Le conseguenze pratiche per quel paziente, però, sono tutt’altro che teoriche. La prescrizione diventa off-label a tutti gli effetti: serve il consenso informato scritto, serve la letteratura a supporto, serve la documentazione che le alternative autorizzate non sono utilmente praticabili. E serve dirgli — guardandolo in faccia — che quella fiala, che costa centinaia di euro, potrebbe non essere rimborsata.

Ora ditemi voi che effetto fa, a una persona che sta cercando di rimettere insieme la propria vita, sentirsi dire che la terapia migliore per lei esiste, è in commercio, è nella farmacia dell’ospedale — ma la deve pagare, perché un’azienda farmaceutica non ha ritenuto conveniente chiedere un’autorizzazione che in un altro continente ha già ottenuto.

Le tre cose da fare, e nessuna è facoltativa

Se prescrivete off-label — e prescriverete off-label, perché in psichiatria è inevitabile — ci sono tre passaggi che non potete saltare.

Il primo è verificare. Aprire il RCP vigente su AIFA, leggere il paragrafo 4.1, e sapere con certezza se siete dentro o fuori. Non affidatevi alla memoria: le indicazioni cambiano, i RCP si aggiornano, e quello che era on-label tre anni fa può non esserlo più — o viceversa. Nel repertorio delle molecole di questo sito trovate il link diretto al RCP di ogni farmaco, apposta per questo.

Il secondo è documentare. In cartella: perché avete escluso le alternative autorizzate, su quali evidenze vi basate, quale letteratura. Se non è scritto, in un contenzioso non è successo.

Il terzo è informare e far firmare. Un consenso specifico per quell’uso, che dica chiaramente che è fuori indicazione e che il costo potrebbe essere a carico del paziente. E qui vi dico una cosa che vale più di tutto il resto: questa conversazione, che tutti temono e tutti rimandano, è quasi sempre terapeutica. Un paziente a cui spiegate che state usando un farmaco fuori dalle sue indicazioni registrate, e gli spiegate perché, e gli mostrate che avete ragionato, è un paziente che si sente preso sul serio. È l’opposto dello sminuire. È dirgli: guarda, la tua situazione è abbastanza complicata da meritare un ragionamento su misura, e io questo ragionamento l’ho fatto, e adesso lo condivido con te.

Poi certo, qualcuno dirà di no. E avrà tutto il diritto di dirlo. Ma un consenso vero — dato da una persona che ha capito — vale infinitamente più di dieci firme raccolte nel silenzio.

La domanda che rimane

C’è un ultimo punto, e lo lascio aperto perché non ho una risposta pulita.

Noi psichiatri lavoriamo in un campo dove le indicazioni registrate sono un mosaico pieno di buchi, disegnato da scelte commerciali che con la clinica c’entrano poco. Curare bene, molto spesso, significa uscire da quel mosaico. E la legge ci consente di farlo — a condizione che ce ne assumiamo la responsabilità, che lo dichiariamo, e che il paziente ne paghi il conto. Letteralmente.

Il che vuol dire che, in Italia, la terapia più appropriata per certe persone è anche la più costosa proprio perché è la più appropriata. Non perché sia sperimentale. Non perché sia rischiosa. Ma perché nessuno ha avuto interesse a certificarla.

Non so voi. A me questa cosa, ogni volta che devo spiegarla a qualcuno seduto davanti alla mia scrivania, continua a sembrare una piccola oscenità amministrativa.

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