Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · ADHD, narcolessia e promozione della veglia
Centanafadina
Il primo NDSRI approvato per l’ADHD: blocca noradrenalina, dopamina e serotonina. Non è un’amfetamina né metilfenidato, ma la FDA lo classifica come stimolante. In Italia non è autorizzato.
Alla data di verifica (luglio 2026), non risultano un’AIC italiana, un RCP AIFA o un’autorizzazione EMA per centanafadina o per il marchio Simtriyo®. La FDA statunitense ha approvato il farmaco il 24 luglio 2026, ma un’approvazione americana non vale automaticamente in Europa.
Questo significa che centanafadina non è prescrivibile in Italia come normale medicinale e non può essere definita semplicemente “off-label”: l’uso off-label riguarda un farmaco già autorizzato, utilizzato fuori dalle indicazioni registrate. Qui, al momento, manca proprio l’autorizzazione del medicinale.
La scheda è quindi costruita sul prescribing information statunitense di Simtriyo®. Le dosi riportate descrivono il label FDA e non sono indicazioni prescrittive per l’Italia.
1Struttura e proprietà chimiche
| Denominazione comune (INN) | Centanafadina; nel medicinale come centanafadina cloridrato |
|---|---|
| Formula bruta (base libera) | C15H15N |
| Peso molecolare (base libera) | 209,29 g/mol |
| Formula del cloridrato | C15H15N·HCl |
| Peso molecolare del cloridrato | 245,75 g/mol |
| Nome chimico | (1R,5S)-1-(naftalen-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]esano cloridrato |
| Classe farmacologica | Inibitore della ricaptazione di noradrenalina, dopamina e serotonina (NDSRI) — stimolante del sistema nervoso centrale |
| Codice ATC | Non ancora assegnato nell’indice WHO ATC/DDD 2026 |
| Stato regolatorio | Approvata dalla FDA il 24 luglio 2026; non autorizzata da EMA o AIFA |
La struttura è piccola, lipofila e molto diversa sia dal metilfenidato sia dalle amfetamine. Due stereocentri definiscono l’isomero farmacologicamente utilizzato, indicato come (1R,5S). Simtriyo contiene il sale cloridrato, ma i dosaggi in etichetta sono espressi come quantità di centanafadina base: 140, 210 e 280 mg corrispondono rispettivamente a 164,4, 246,6 e 328,8 mg di centanafadina cloridrato.
La capsula non è un semplice rilascio prolungato. Contiene granuli a rilascio immediato, prolungato e ritardato, combinati per sostenere l’esposizione durante la giornata con una sola somministrazione mattutina.
2Farmacodinamica: un NDSRI che la FDA chiama stimolante
Centanafadina si lega ai trasportatori di noradrenalina, dopamina e serotonina — NET, DAT e SERT — e inibisce la ricaptazione dei tre neurotrasmettitori. Da qui la definizione scelta da Otsuka: norepinephrine-dopamine-serotonin reuptake inhibitor, abbreviata in NDSRI.
«Centanafadine has inhibitory activity at norepinephrine, dopamine, and serotonin reuptake transporters and is a central nervous system stimulant.»
Questa è la frase decisiva del label FDA. Per anni centanafadina è stata presentata come un possibile trattamento “non stimolante”. Il documento regolatorio definitivo la classifica invece come stimolante del sistema nervoso centrale.
Il termine first-in-class riguarda il triplo blocco della ricaptazione, non l’assenza di proprietà stimolanti. È una distinzione clinica, non semantica: il label richiede valutazione cardiovascolare, controllo di pressione e frequenza, monitoraggio del rischio di abuso e contiene un boxed warning su abuso, uso improprio e dipendenza.
Il meccanismo preciso con cui il farmaco migliora l’ADHD resta, secondo lo stesso documento FDA, non chiarito. È plausibile che il beneficio dipenda dall’aumento della disponibilità di catecolamine nelle reti attentive e di controllo esecutivo, con un contributo serotoninergico ancora difficile da tradurre in un vantaggio clinico specifico.
Al doppio della dose massima raccomandata non è stato osservato un prolungamento clinicamente significativo del QTc. È un dato rassicurante sull’elettrofisiologia cardiaca, ma non cancella gli effetti possibili su pressione e frequenza cardiaca.
3Indicazione FDA ed efficacia clinica
Negli Stati Uniti Simtriyo è indicato per l’ADHD negli adulti e nei pazienti pediatrici dai 6 anni, purché pesino almeno 20 kg. Non è raccomandato sotto i 6 anni o sotto i 20 kg, soprattutto per la mancanza di dati adeguati e per il rischio di perdita di peso.
L’approvazione poggia su quattro studi randomizzati e controllati con placebo: due negli adulti, uno nei bambini e uno negli adolescenti.
| Popolazione | Risultato registrativo |
|---|---|
| Adulti, studio 3 | Differenza rispetto al placebo sull’AISRS: −3,2 punti con la dose bassa e −2,7 con la dose alta. |
| Adulti, studio 4 | Differenza rispetto al placebo: −4,0 punti con la dose bassa e −4,4 con la dose alta. |
| Bambini 6–12 anni | La dose alta equivalente a 280 mg nell’adulto ha prodotto una differenza di −5,6 punti sull’ADHD-RS-5. La dose bassa non ha raggiunto l’endpoint. |
| Adolescenti 13–17 anni | 280 mg ha prodotto una differenza di −4,4 punti. La dose da 140 mg non ha raggiunto l’endpoint. |
Il segnale di efficacia è replicato e si separa dal placebo già dalla prima settimana. Ma bisogna dire anche l’altra metà della verità: negli adulti l’effetto medio è modesto e nei due studi pediatrici soltanto la dose alta ha dimostrato efficacia.
Non esistono studi randomizzati testa a testa contro metilfenidato. Le comparazioni disponibili sono indirette, alcune finanziate o collegate all’azienda produttrice, e non dimostrano una superiorità clinica. Per il confronto ragionato con il metilfenidato rimando all’approfondimento completo su centanafadina e Simtriyo.
4Posologia secondo il label statunitense
| Popolazione | Dose FDA |
|---|---|
| Adulti | 210 mg una volta al giorno; aumento possibile fino a 280 mg/die secondo risposta e tollerabilità. |
| 13–17 anni, ≥20 kg | 280 mg una volta al giorno. La dose da 140 mg non ha dimostrato efficacia. |
| 6–12 anni, 20–<35 kg | 140 mg una volta al giorno. |
| 6–12 anni, 35–50 kg | 210 mg una volta al giorno. |
| 6–12 anni, >50 kg | 280 mg una volta al giorno. |
La somministrazione è mattutina, circa alla stessa ora, con o senza cibo. La capsula può essere ingerita intera oppure aperta: l’intero contenuto va versato su un cucchiaio di yogurt o purea di mela, oppure in succo d’arancia, e consumato immediatamente. I granuli non devono essere tagliati, schiacciati o masticati.
Una dose dimenticata può essere assunta entro quattro ore dall’orario abituale. Dopo quella finestra va saltata; non si devono assumere due dosi nella stessa giornata.
5Farmacocinetica e interazioni
| Tmax | Circa 5 ore con la capsula a rilascio multiplo |
|---|---|
| Steady state | Dal secondo giorno; accumulo minimo, 1,2–1,3 volte |
| Legame alle proteine | Molto elevato; frazione libera plasmatica <0,01 |
| Volume apparente di distribuzione | Circa 167 L |
| Emivita media | 5,2 ore |
| Metabolismo principale | Monoamino-ossidasi A; metabolita lattamico inattivo |
| Escrezione | 88% nelle urine come metaboliti; 7% nelle feci |
Un pasto molto ricco di grassi aumenta la Cmax del 29% e ritarda il picco di circa un’ora e mezza, senza modificare l’esposizione complessiva in modo considerato clinicamente rilevante.
Centanafadina è un inibitore moderato del CYP1A2. Nel relativo studio d’interazione ha raddoppiato l’AUC della caffeina senza modificarne in modo apprezzabile il picco: un promemoria molto pratico, perché il paziente che assume uno stimolante e beve molto caffè raramente considera la caffeina un farmaco.
Le interazioni che contano sono quattro:
- IMAO: associazione controindicata e intervallo di almeno 14 giorni dopo la sospensione.
- Farmaci serotoninergici: possibile sindrome serotoninergica; serve monitoraggio clinico.
- Altri stimolanti: possibili effetti additivi su pressione e frequenza cardiaca.
- Alcol: da evitare insieme alla dose e per almeno due ore dopo, perché può accelerare il rilascio dai granuli, aumentare gli effetti indesiderati e ridurre la copertura nelle ore finali.
6Controindicazioni e valutazione prima del trattamento
Il label statunitense riporta tre controindicazioni formali:
- ipersensibilità alla centanafadina o agli eccipienti, incluse precedenti reazioni come angioedema o anafilassi;
- assunzione di un IMAO o sospensione da meno di 14 giorni;
- feocromocitoma attuale o pregresso.
Prima dell’inizio viene richiesto di valutare il rischio di abuso e dipendenza, la presenza di malattie cardiache, pressione e frequenza cardiaca, i fattori di rischio per mania e la storia personale o familiare di tic e sindrome di Tourette.
Il farmaco va evitato in presenza di cardiopatie importanti — anomalie strutturali, cardiomiopatie, aritmie gravi o coronaropatia — e può peggiorare una psicosi preesistente o precipitare sintomi maniacali e psicotici. Nei pazienti pediatrici vanno monitorati altezza, peso, BMI e crescita lineare. Il label richiama inoltre vasculopatia periferica e fenomeno di Raynaud.
7Effetti indesiderati e i due boxed warning
Gli eventi avversi più comuni differiscono parzialmente con l’età:
| Gruppo | Eventi più comuni |
|---|---|
| 6–12 anni | Rash 9%, riduzione dell’appetito 8%; inoltre affaticamento, dolore addominale e nausea. |
| 13–17 anni | Riduzione dell’appetito 15%, nausea 10%, rash 8%, cefalea 7%, dolore addominale 5%. |
| Adulti | Cefalea, riduzione dell’appetito, insonnia, nausea, secchezza delle fauci e diarrea. |
Il rash merita attenzione perché è stato una causa frequente di interruzione e sono state segnalate reazioni di ipersensibilità serie, incluse anafilassi e angioedema.
Ideazione e comportamenti suicidari in età pediatrica
Nello studio di sei settimane fra 6 e 12 anni sono stati riportati tentativi di suicidio nello 0,7% dei pazienti trattati — 2 su 304 — contro nessun caso nei 153 pazienti che ricevevano placebo. Nello studio pediatrico open-label a lungo termine l’ideazione suicidaria è stata segnalata nello 0,8% dei partecipanti.
Numeri piccoli non significano numeri trascurabili. Hanno determinato un boxed warning e la richiesta di monitorare attentamente ideazione suicidaria, peggioramento clinico e cambiamenti insoliti del comportamento, specialmente nei primi mesi.
Abuso, uso improprio e dipendenza
Il secondo boxed warning riguarda il potenziale di abuso. Nei due studi dedicati, la centanafadina a rilascio immediato ha prodotto punteggi di drug liking superiori al placebo. In alcune condizioni non erano statisticamente inferiori a quelli prodotti da amfetamina o lisdexamfetamina; in un altro studio erano inferiori all’amfetamina, ma comunque superiori al placebo.
Il potenziale di abuso esiste ed è stato misurato nell’uomo. D’altra parte, nei trial adulti l’interruzione brusca dopo uso cronico ha prodotto sintomi di astinenza molto bassi e indistinguibili dal placebo. Potenziale di abuso e dipendenza fisica non sono la stessa cosa, e questa scheda non li confonde.
8Disponibilità in Italia e reale posizionamento clinico
Oggi Simtriyo è un farmaco approvato negli Stati Uniti ma non ancora commercialmente disponibile: Otsuka ne prevede il lancio nel corso del 2026 dopo la classificazione come sostanza controllata da parte della DEA.
In Europa non risulta un’autorizzazione EMA, né una procedura pubblica capace di fornire una data credibile. In Italia non esistono AIC, RCP AIFA, prezzo, fascia di rimborsabilità o regole prescrittive. Prima di una disponibilità reale servirebbero:
- una domanda europea o nazionale di autorizzazione;
- la valutazione del rapporto beneficio-rischio;
- la definizione del prezzo e della rimborsabilità da parte di AIFA;
- la classificazione prescrittiva e gli eventuali vincoli di piano terapeutico o registro.
Quindi no: l’approvazione FDA non significa che il farmaco arriverà presto in farmacia in Italia. Può accadere, ma oggi non esiste una data pubblica affidabile.
Se arriverà, centanafadina offrirà un meccanismo nuovo e una formulazione una volta al giorno. Potrà essere utile in pazienti che non rispondono abbastanza al metilfenidato o non lo tollerano. Ma entrerà in clinica con meno esperienza, un’efficacia media adulta non enorme, un problema di rash, due boxed warning e un rischio di abuso che il documento regolatorio non nasconde.
Più scelta è una buona notizia. Chiamare le cose con il loro nome lo è ancora di più: centanafadina è un nuovo stimolante NDSRI, non una via di fuga dagli stimolanti.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.