Centanafadina per ADHD: il nuovo farmaco di Otsuka non è uno stimolante (ma non è neanche atomoxetina)

Il 24 luglio 2026 la FDA dovrà dire una cosa abbastanza semplice, almeno in apparenza: centanafadina sì o centanafadina no.

Dietro quella data, però, c’è una domanda molto meno semplice. Abbiamo davvero davanti un nuovo farmaco per l’ADHD, oppure una variante ben confezionata di una vecchia idea monoaminergica?

La risposta breve è questa: centanafadina è probabilmente la novità farmacologica più interessante arrivata nell’ADHD da molti anni. Ma interessante non significa rivoluzionaria. E soprattutto non significa già collocabile, domani mattina, nello stesso punto in cui oggi mettiamo metilfenidato, lisdexamfetamina, atomoxetina o guanfacina.

Facciamo ordine.

Che cos’è centanafadina

Centanafadina, o EB-1020, è un inibitore della ricaptazione di noradrenalina, dopamina e serotonina: Otsuka la definisce NDSRI, norepinephrine-dopamine-serotonin reuptake inhibitor. In pratica, appartiene alla famiglia concettuale dei tripli reuptake inhibitors, ma con una preferenza funzionale per noradrenalina e dopamina rispetto alla serotonina.

Questo punto è importante. Se fosse semplicemente un SNRI un po’ più largo, non sarebbe molto interessante. Se fosse uno stimolante mascherato, lo sarebbe ancora meno. La promessa farmacologica è un’altra: aumentare tono catecolaminergico prefrontale senza comportarsi come un releaser anfetaminico e senza portarsi dietro, almeno sulla carta, lo stesso profilo di abuso.

Otsuka la presenta come potenziale first-in-class tra i trattamenti disponibili per l’ADHD: non stimolante, orale, formulazione a rilascio esteso una volta al giorno, richiesta regolatoria per bambini, adolescenti e adulti.

Ed è qui che comincia la parte interessante.

La parte regolatoria: cosa è successo davvero

Il 24 novembre 2025 Otsuka ha depositato alla FDA una New Drug Application per centanafadina XR nel trattamento dell’ADHD in bambini, adolescenti e adulti. Il 27 gennaio 2026 la FDA ha accettato la domanda e le ha concesso la Priority Review. La data PDUFA, cioè la data obiettivo entro cui l’agenzia dovrebbe pronunciarsi, è il 24 luglio 2026.

Quindi, al 13 luglio 2026, centanafadina non è ancora approvata. È sotto revisione regolatoria negli Stati Uniti. Questo va detto subito, perché in psicofarmacologia il confine fra “trial positivo”, “domanda accettata” e “farmaco disponibile” viene spesso triturato dalla comunicazione aziendale e poi ricostruito male sui social.

La NDA è sostenuta da quattro studi pivotal di fase 3: due negli adulti, uno negli adolescenti e uno nei bambini. A questi si aggiungono studi di sicurezza a lungo termine, studi farmacocinetici pediatrici, studi di QT, studi di interazione e, più recentemente, una fase 3b negli adulti con ADHD e ansia in comorbilità.

Non è un dossier piccolo.

I dati negli adulti: positivi, ma non enormi

I due studi adulti di fase 3 sono quelli più facili da leggere. Sono due trial randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, placebo-controllati, della durata di sei settimane, in adulti fra 18 e 55 anni con ADHD. I dosaggi studiati erano 200 mg/die e 400 mg/die di centanafadina sustained-release, in somministrazione due volte al giorno.

L’endpoint primario era la variazione dell’AISRS, l’Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale, al giorno 42. Entrambi gli studi sono positivi. Nel primo studio la differenza verso placebo è stata circa -3,16 punti per 200 mg/die e -2,74 per 400 mg/die; nel secondo circa -4,01 e -4,47 punti. Gli effect size riportati stanno grossomodo fra -0,24 e -0,40.

Traduzione clinica: il segnale c’è, è replicato, è statisticamente robusto. Ma non siamo davanti all’ordine di grandezza degli stimolanti classici. Questo non è un dettaglio polemico: è il punto che determinerà il posto reale del farmaco.

Se centanafadina verrà approvata, la domanda non sarà “funziona?”. La domanda sarà: per chi funziona abbastanza da preferirla a uno stimolante, o ad atomoxetina, o a guanfacina, o alla combinazione ragionata di questi strumenti?

Adolescenti e bambini: il segnale sta nella dose alta

Negli adolescenti lo studio randomizzato ha arruolato 459 partecipanti fra 13 e 17 anni, trattati per sei settimane con centanafadina XR 164,4 mg, centanafadina XR 328,8 mg o placebo, senza titolazione. L’endpoint primario era la variazione dell’ADHD-RS-5.

Il risultato è chiaro ma selettivo: la dose da 328,8 mg separa dal placebo; la dose da 164,4 mg non raggiunge l’endpoint primario. Alla settimana 6 la riduzione del punteggio ADHD-RS-5 è circa -18,5 con la dose alta contro -14,15 con placebo. La separazione è visibile già alla settimana 1 e si mantiene nel corso dello studio.

Nei bambini, secondo il comunicato regolatorio di Otsuka e l’articolo citato dall’azienda, lo schema è simile: studio di fase 3 randomizzato, placebo-controllato, sei settimane, bambini da 4 a 12 anni, dose alta e dose bassa pesate sul corpo. Anche qui la dose alta risulta positiva, mentre la dose bassa non raggiunge la significatività.

Questo disegna un profilo abbastanza coerente: centanafadina non sembra un farmaco in cui “un po’ basta”. Il beneficio clinico emerge soprattutto dove l’esposizione è adeguata. E questo, naturalmente, sposta l’attenzione sulla tollerabilità.

Sicurezza: meglio del panico, peggio del marketing

Negli adulti gli eventi avversi più frequenti sono quelli che ci si aspetta da un farmaco noradrenergico-dopaminergico: riduzione dell’appetito, cefalea, nausea, secchezza delle fauci, diarrea, insonnia. Nello studio open-label a 52 settimane su adulti, il 61,4% dei partecipanti ha riportato almeno un evento avverso emergente dal trattamento; il 12,3% ha interrotto per eventi avversi. Gli eventi seri sono stati l’1,8% e, secondo gli sperimentatori, non correlati al farmaco.

Negli adolescenti, gli eventi emergenti dal trattamento sono stati più frequenti con la dose alta: 50,3% con 328,8 mg, 31,4% con 164,4 mg, 23,8% con placebo. I più comuni: riduzione dell’appetito, nausea, cefalea e rash.

Il dato cardiaco, almeno per ora, è rassicurante. Uno studio thorough QT con dose sovraterapeutica di 800 mg/die non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. Questo non elimina il bisogno di monitoraggio pressorio, ponderale e clinico, ma riduce una delle preoccupazioni più facili da evocare.

Quanto al potenziale di abuso, Otsuka parla di basso potenziale sulla base di dati clinici e preclinici. È plausibile, dato il meccanismo non releaser. Ma “basso potenziale” non significa “nessuna sorveglianza”: significa che la sorveglianza dovrà essere diversa da quella degli stimolanti, non assente.

Il dato più interessante: ADHD con ansia

Il 25 giugno 2026 Otsuka ha annunciato risultati positivi di una fase 3b in adulti con ADHD e ansia in comorbilità, inclusi disturbo d’ansia generalizzata e/o ansia sociale. Lo studio ha arruolato 315 adulti, con centanafadina XR 280 mg una volta al giorno per otto settimane.

Qui il segnale è più clinicamente stuzzicante: alla settimana 8 la variazione AISRS è stata -18,5 con centanafadina contro -12,6 con placebo, differenza -5,87, p<0,0001. Anche la HAM-A migliora più del placebo: -12,5 contro -10,6, differenza -1,92, p=0,02.

Non abbiamo ancora il paper completo, quindi va tenuta una certa sobrietà. Ma se il dato verrà confermato, centanafadina potrebbe avere un posizionamento interessante proprio nei pazienti adulti in cui lo stimolante funziona ma complica l’ansia, o in cui l’ansia rende più difficile titolare i trattamenti catecolaminergici classici.

Questo non vuol dire che centanafadina sia un ansiolitico. Vuol dire che, almeno in quello studio, non ha impedito un miglioramento misurabile dell’ansia mentre migliorava i sintomi ADHD. È una differenza piccola, ma in clinica le differenze piccole a volte sono esattamente il punto.

Dove potrebbe collocarsi

Se approvata, centanafadina entrerà in un territorio già affollato ma ancora insoddisfacente. Gli stimolanti restano i farmaci più efficaci. Atomoxetina ha un ruolo, ma non sempre è ben tollerata e richiede tempo. Guanfacina è utile in alcuni profili, soprattutto pediatrici, ma non è una soluzione universale. Bupropione è spesso una scelta razionale ma off-label in molti contesti.

Centanafadina potrebbe trovare spazio in almeno quattro situazioni:

• pazienti con ADHD in cui si vuole evitare uno stimolante;
• pazienti con rischio, storia o timore clinico legato ad abuso e diversion;
• adulti con ADHD e ansia clinicamente rilevante;
• pazienti che non hanno risposto o non tollerano atomoxetina, ma in cui ha senso restare su un non stimolante catecolaminergico.

Il rischio, naturalmente, è venderla come “lo stimolante senza stigma”. Sarebbe un errore. Gli effect size adulti non suggeriscono una sostituzione generalizzata degli stimolanti. Suggeriscono piuttosto una nuova opzione in un algoritmo che oggi ha ancora troppi buchi.

Cosa non sappiamo ancora

Non sappiamo se la FDA approverà il farmaco il 24 luglio 2026. Non sappiamo quale sarà esattamente il labeling: età, dosaggi, avvertenze, controindicazioni, monitoraggio, eventuali restrizioni. Non sappiamo come verrà classificata rispetto al controllo degli stupefacenti, anche se l’azienda insiste sul basso potenziale di abuso. Non sappiamo prezzo, accesso, rimborsabilità, né tempi europei.

Non sappiamo neppure quanto il vantaggio una volta al giorno della formulazione XR cambierà davvero l’aderenza rispetto ai farmaci già disponibili. E non abbiamo ancora studi testa a testa contro metilfenidato, lisdexamfetamina, atomoxetina o guanfacina. Le comparazioni indirette esistono, ma le comparazioni indirette sono utili per generare ipotesi, non per decidere una gerarchia terapeutica.

Infine, resta il punto più banale e più importante: sei settimane non sono una vita clinica. L’ADHD non si tratta per sei settimane. Si tratta per anni. Il trial open-label a 52 settimane sugli adulti è utile, ma il mondo reale è un’altra cosa: comorbilità, politerapie, insonnia, uso di sostanze, disturbi dell’umore, ipertensione, pazienti che saltano le dosi, pazienti che le raddoppiano.

Il punto

Centanafadina è un farmaco serio. Non sembra un fuoco d’artificio regolatorio montato su un singolo studio positivo. Il programma clinico è ampio, il segnale è replicato, il razionale farmacologico è plausibile e il bisogno clinico esiste.

Ma se verrà approvata, non dovremmo farle il torto di trasformarla subito in un simbolo. Non è la prova che gli stimolanti erano sbagliati. Non è la fine del metilfenidato. Non è la soluzione magica per l’ADHD adulto. È, più probabilmente, una nuova tessera in una mappa che in Italia è ancora disegnata male.

La vera domanda, quindi, non è se centanafadina sia “meglio” degli stimolanti. La domanda è più clinica, e più utile: quale paziente, davanti a noi, ha bisogno proprio di questo tipo di compromesso?

Se la FDA dirà sì, il lavoro comincerà lì.

Fonti

1. Otsuka. NDA submission for centanafadine in ADHD, 24 novembre 2025.
2. Otsuka. FDA acceptance and Priority Review, 27 gennaio 2026.
3. Adler LA et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Centanafadine Sustained-Release Tablets in Adults With ADHD. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2022.
4. Ward CL et al. Centanafadine for ADHD in Adolescents: A Randomized Clinical Trial. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 2026.
5. ClinicalTrials.gov: NCT03605680, NCT03605836, NCT05257265, NCT05428033.
6. Otsuka. Phase 3b results in adults with ADHD and comorbid anxiety, 25 giugno 2026.
7. ClinicalTrials.gov: NCT06973577, studio fase 3b ADHD e ansia in comorbilità.
8. Thorough QT study: effects of centanafadine on cardiac repolarization. Clinical Pharmacology in Drug Development, 2025.

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