Centanafadina (Simtriyo) per l’ADHD: alternativa a metilfenidato e amfetamine?

Centanafadina è stata raccontata per anni come il nuovo farmaco “non stimolante” per l’ADHD. Poi è arrivata l’approvazione statunitense, con il nome commerciale Simtriyo, e il foglietto prescrittivo definitivo ha rimesso le cose al loro posto: per la FDA è un central nervous system stimulant, cioè uno stimolante del sistema nervoso centrale.

Non è un’amfetamina. Non è metilfenidato. Ha un meccanismo farmacologico nuovo e potrebbe diventare un’alternativa reale per alcuni pazienti. Ma non è neppure la scorciatoia perfetta per chi vuole evitare tutto ciò che riguarda stimolazione, controllo delle sostanze, pressione arteriosa o rischio di abuso.

Questa distinzione non è una questione di parole. Decide come dovremo pensare Simtriyo in clinica, quali controlli richiederà e quanto sia corretto confrontarlo con il metilfenidato.

Che cos’è la centanafadina

Centanafadina, in precedenza identificata come EB-1020, è un inibitore della ricaptazione di tre monoamine: noradrenalina, dopamina e serotonina. La sigla usata da Otsuka è NDSRI, da norepinephrine-dopamine-serotonin reuptake inhibitor.

In termini semplici, il farmaco riduce il riassorbimento di questi neurotrasmettitori da parte dei rispettivi trasportatori e ne aumenta la disponibilità sinaptica. La FDA precisa però una cosa che vale la pena ricordare: il meccanismo esatto con cui centanafadina riduce i sintomi dell’ADHD non è stato chiarito. Il razionale è plausibile; la formula “tre neurotrasmettitori, quindi tre volte meglio” sarebbe soltanto marketing travestito da neurobiologia.

La formulazione di Simtriyo è altrettanto importante quanto la molecola. Ogni capsula contiene granuli a rilascio immediato, prolungato e ritardato, progettati per una sola somministrazione al mattino. Le capsule disponibili negli Stati Uniti contengono 140, 210 o 280 mg di centanafadina, equivalenti rispettivamente a 164,4, 246,6 e 328,8 mg di centanafadina cloridrato. Questo spiega perché negli studi e negli articoli scientifici si incontrino numeri diversi per dosi che, in sostanza, corrispondono.

È davvero un farmaco non stimolante?

No, almeno non secondo la classificazione regolatoria con cui è stato approvato.

Prima della decisione FDA, centanafadina veniva spesso descritta come non-stimulant, anche nella letteratura e nella comunicazione aziendale. Il label definitivo di Simtriyo la definisce invece più volte un NDSRI e stimolante del sistema nervoso centrale. La stessa Otsuka, nel comunicato di approvazione, usa ormai questa definizione.

Perché tanta confusione? Perché centanafadina non è un releaser anfetaminico: non promuove il rilascio di monoamine nello stesso modo delle amfetamine. Ma “non è un’amfetamina” e “non è uno stimolante” non sono la stessa frase. Anche il metilfenidato agisce soprattutto bloccando la ricaptazione di dopamina e noradrenalina ed è, senza discussioni, uno psicostimolante.

Il dato più scomodo arriva dagli studi sul potenziale di abuso condotti in persone con una storia di uso ricreativo di stimolanti. Le formulazioni a rilascio immediato di centanafadina hanno prodotto gradimento soggettivo ed euforia superiori al placebo; in alcune condizioni sperimentali il drug liking non era statisticamente inferiore a quello prodotto da amfetamina o lisdexamfetamina. Questo non significa che la capsula a rilascio esteso prescritta correttamente abbia lo stesso rischio di un’amfetamina assunta impropriamente. Significa però che il potenziale di abuso esiste ed è stato dimostrato, non soltanto ipotizzato.

La classificazione statunitense come sostanza controllata non è ancora definitiva: la Drug Enforcement Administration deve completare lo scheduling. Otsuka prevede la commercializzazione negli Stati Uniti più avanti nel 2026, dopo questo passaggio.

Per chi è stato approvato Simtriyo

Negli Stati Uniti Simtriyo è indicato per il trattamento dell’ADHD:

• negli adulti;
• nei bambini e negli adolescenti dai 6 anni in su;
• soltanto nei pazienti pediatrici che pesano almeno 20 kg.

Non è raccomandato sotto i 6 anni, perché in quella fascia è stata osservata una maggiore incidenza di perdita di peso, né sotto i 20 kg, per assenza di dati adeguati e per lo stesso rischio ponderale.

Le dosi riportate qui servono a descrivere l’approvazione americana, non a fornire istruzioni terapeutiche. Negli adulti il dosaggio iniziale approvato è 210 mg una volta al giorno, aumentabile a 280 mg in base a risposta e tollerabilità. Dai 13 ai 17 anni la dose approvata è 280 mg una volta al giorno. Tra 6 e 12 anni la dose è legata al peso: 140 mg tra 20 e meno di 35 kg, 210 mg tra 35 e 50 kg e 280 mg sopra i 50 kg.

La capsula si assume al mattino, con o senza cibo. Può essere deglutita intera oppure aperta, distribuendo tutti i granuli su yogurt o purea di mela, o in una piccola quantità di succo d’arancia, senza masticarli. È un dettaglio pratico utile in età pediatrica.

Quanto funziona: i dati negli adulti

L’approvazione si basa, per gli adulti, su due studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, della durata di sei settimane. In totale sono stati randomizzati 906 adulti fra 18 e 55 anni. I trial hanno studiato una precedente formulazione di centanafadina a dosi considerate equivalenti alle attuali capsule da 210 e 280 mg.

In entrambi gli studi il farmaco ha ridotto i punteggi della scala AISRS più del placebo. La differenza media attribuibile al trattamento è stata di circa 2,7–4,4 punti, con dimensioni dell’effetto comprese fra 0,24 e 0,40.

Il segnale è reale, replicato e statisticamente significativo. Ma non è enorme. Questo è il modo più onesto per descriverlo. Una media non decide il destino del singolo paziente: qualcuno può ottenere un beneficio molto maggiore, qualcun altro quasi nulla. Tuttavia, quando si stabilisce il posto di un nuovo farmaco, l’ordine di grandezza medio conta.

Il miglioramento era osservabile alla prima valutazione programmata, dopo una settimana. Non dobbiamo trasformare questo dato nella promessa di un effetto immediato: dimostra una separazione dal placebo alla settimana 1, non un beneficio certo entro poche ore come spesso si osserva con il metilfenidato.

Bambini e adolescenti: ha funzionato la dose alta

Lo studio pediatrico ha randomizzato 480 bambini fra 6 e 12 anni. Dopo sei settimane, la dose alta equivalente a 280 mg nell’adulto ha prodotto una riduzione dell’ADHD-RS-5 di 5,6 punti maggiore del placebo. La dose bassa non ha dimostrato un’efficacia significativamente superiore al placebo.

Negli adolescenti fra 13 e 17 anni sono stati randomizzati 459 partecipanti. Anche qui la dose da 280 mg ha funzionato, con una differenza di 4,4 punti rispetto al placebo alla settimana 6; la dose da 140 mg non ha raggiunto l’endpoint primario.

Il messaggio è abbastanza netto: nei trial pediatrici il beneficio non è emerso con la dose più prudente, ma con quella più alta prevista dal programma. Questo non rende il farmaco “troppo forte”; impone però di guardare efficacia e tollerabilità nello stesso momento, specialmente per appetito, peso, crescita, pressione arteriosa, rash e sintomi psichiatrici.

Centanafadina o metilfenidato: il confronto che conta davvero

Il metilfenidato ha decenni di esperienza clinica, molte formulazioni e un’efficacia media ben documentata. In una grande network meta-analysis, l’effetto sui sintomi valutati dal clinico era maggiore del placebo sia nei giovani sia negli adulti. Centanafadina arriva con un meccanismo nuovo, una formulazione una volta al giorno e un programma registrativo ampio, ma con molta meno esperienza nel mondo reale.

Esistono due comparazioni indirette aggiustate fra centanafadina e formulazioni a lunga durata di metilfenidato. Una ha suggerito meno secchezza delle fauci, insonnia iniziale, riduzione dell’appetito, ansia, palpitazioni e sensazione di agitazione con centanafadina, ma anche una riduzione dei sintomi potenzialmente inferiore; nell’analisi di sensibilità la differenza di efficacia non era più significativa. L’altra ha trovato un’efficacia non diversa e meno insonnia con centanafadina.

Sono risultati interessanti, non una sentenza. Non si tratta di pazienti randomizzati direttamente fra i due farmaci: sono popolazioni di studi diversi rese statisticamente più simili. Inoltre, gli autori includono personale Otsuka o ricercatori con rapporti con l’azienda. Le comparazioni indirette possono orientare una domanda; non possono proclamare un vincitore.

Per approfondire il trattamento già disponibile nel nostro Paese, leggi anche metilfenidato nell’adulto: efficacia, SSN e limiti reali e il capitolo generale su ADHD e psicostimolanti.

I possibili vantaggi di Simtriyo

Un farmaco nuovo non deve necessariamente battere tutti gli altri. Può essere prezioso se offre un compromesso diverso. I possibili vantaggi di centanafadina sono questi:

• Un’opzione farmacologica realmente nuova. Agire su tre trasportatori può produrre una risposta diversa nei pazienti che non beneficiano abbastanza del metilfenidato o non lo tollerano.
• Una sola somministrazione al mattino. La semplicità può favorire aderenza e ridurre la necessità di dosi durante scuola o lavoro.
• Un’unica indicazione lungo quasi tutto l’arco di vita. L’approvazione americana copre bambini dai 6 anni, adolescenti e adulti, pur con limiti di peso e con assenza di dati negli anziani.
• Una tollerabilità forse diversa dal metilfenidato. Le comparazioni indirette suggeriscono meno insonnia e, in una delle analisi, meno alcuni effetti catecolaminergici. Servono però studi diretti.
• Un possibile interesse nei pazienti con ansia. In uno studio di fase 3b annunciato da Otsuka, adulti con ADHD e ansia generalizzata e/o sociale hanno migliorato sia i sintomi ADHD sia, in misura modesta, quelli ansiosi. Il risultato completo non è ancora stato pubblicato e centanafadina non è un ansiolitico.

Il vantaggio che non possiamo attribuirle è quello di essere automaticamente adatta a chi deve evitare gli stimolanti o ha un elevato rischio di uso improprio. Il label FDA dice l’opposto: rischio e monitoraggio vanno valutati prima e durante il trattamento.

Gli svantaggi e ciò che ancora non sappiamo

Il primo svantaggio è l’inesperienza. Gli studi controllati decisivi durano sei settimane. Gli studi open-label più lunghi aggiungono informazioni utili sulla sicurezza, ma non sostituiscono anni di farmacovigilanza, confronti indipendenti e pratica clinica in pazienti complessi.

Il secondo è l’efficacia media adulta, positiva ma contenuta. Centanafadina potrebbe funzionare molto bene per alcune persone, ma oggi non esistono prove sufficienti per considerarla superiore o equivalente al metilfenidato in generale.

Il terzo è un profilo di rischio meno “pulito” di quanto suggerisse la narrativa del non-stimolante: sostanza controllata in via di classificazione, potenziale di abuso, effetti cardiovascolari, perdita di appetito e peso, insonnia, possibili sintomi maniacali o psicotici, tic, fenomeno di Raynaud e dipendenza fisica.

Infine, la componente serotoninergica apre problemi che il metilfenidato non pone nello stesso modo. Simtriyo è controindicato con gli inibitori delle monoamino-ossidasi e nelle due settimane successive alla loro sospensione; associato ad altri farmaci serotoninergici può favorire una sindrome serotoninergica. Centanafadina è inoltre un inibitore moderato del CYP1A2 e può aumentare l’esposizione di altri medicinali metabolizzati da questo enzima.

Anche l’alcol merita attenzione: il label raccomanda di non consumarlo insieme alla dose né nelle due ore successive, perché può accelerare il rilascio della molecola dai granuli, aumentare gli effetti indesiderati e accorciare la copertura nelle ore finali.

Effetti indesiderati e avvertenze importanti

Negli adulti, gli eventi più comuni rispetto al placebo sono stati cefalea, riduzione dell’appetito, insonnia, nausea, secchezza delle fauci e diarrea. Negli adolescenti sono comparsi soprattutto riduzione dell’appetito, nausea, rash, cefalea e dolore addominale. Fra 6 e 12 anni, rash e riduzione dell’appetito sono stati i segnali più caratteristici.

Il rash non va banalizzato. Nei trial sono state riportate anche reazioni di ipersensibilità serie, inclusi angioedema e sospetta anafilassi, e l’eruzione cutanea è stata una delle cause più frequenti di interruzione.

La sicurezza pediatrica richiede un discorso diretto. Nello studio di sei settimane fra 6 e 12 anni sono stati riportati tentativi di suicidio nello 0,7% dei pazienti trattati con Simtriyo, cioè 2 su 304, contro nessun caso nei 153 pazienti che ricevevano placebo. Nello studio open-label pediatrico l’ideazione suicidaria è stata riportata nello 0,8% dei partecipanti. Sono numeri piccoli, che non consentono semplificazioni causali, ma abbastanza importanti da determinare un boxed warning FDA e la richiesta di un monitoraggio stretto di ideazione suicidaria, peggioramento clinico e cambiamenti insoliti del comportamento.

Prima di iniziare e durante la terapia, il label americano richiede o raccomanda di valutare:

• rischio di abuso, uso improprio e dipendenza;
• storia cardiovascolare personale e familiare, pressione arteriosa e frequenza cardiaca;
• rischio di mania, inclusa storia personale o familiare di bipolarità, depressione o suicidio;
• presenza o familiarità per tic e sindrome di Tourette;
• peso, indice di massa corporea e crescita lineare nei pazienti pediatrici;
• tutte le altre terapie, con particolare attenzione a IMAO, farmaci serotoninergici, altri stimolanti e substrati del CYP1A2.

In presenza di cardiopatie strutturali, cardiomiopatia, aritmie serie, coronaropatia o altre malattie cardiache importanti il farmaco va evitato. È controindicato anche nel feocromocitoma o in caso di precedente feocromocitoma. Negli studi registrativi degli adulti non sono state incluse persone oltre i 55 anni; non sappiamo quindi se gli anziani rispondano o tollerino il farmaco allo stesso modo.

Chi potrebbe beneficiarne più del metilfenidato?

Oggi non esiste un biomarcatore che ci dica: “questa persona è da centanafadina”. Un possibile posto nell’algoritmo, se e quando il farmaco arriverà in Europa, potrebbe riguardare pazienti con risposta insufficiente o effetti indesiderati al metilfenidato, persone che desiderano una copertura unica giornaliera o profili in cui la particolare combinazione di efficacia e tollerabilità risulti vantaggiosa.

Potrebbe essere interessante anche nell’ADHD con ansia clinicamente rilevante, ma qui bisogna resistere alla seduzione del comunicato stampa: abbiamo un risultato aziendale positivo, non ancora una base sufficiente per indicare il farmaco come scelta preferenziale.

Invece non possiamo dire che sia la scelta ovvia per chi ha una storia di dipendenza, per chi deve evitare le sostanze controllate o per chi non può assumere uno stimolante. Proprio questi sono i casi in cui il nuovo label obbliga a essere più prudenti, non meno.

La scelta non sarà quindi “farmaco vecchio contro farmaco moderno”. Sarà la solita scelta clinica seria: quale beneficio stiamo cercando, quale rischio può sostenere quella persona, quali alternative ha già provato e quale monitoraggio possiamo garantire?

Quando arriverà centanafadina in Italia?

Al 26 luglio 2026 Simtriyo non è autorizzato né commercializzato in Italia. L’approvazione FDA vale soltanto per gli Stati Uniti e non rende il farmaco automaticamente prescrivibile o disponibile nel nostro Paese.

Nelle fonti pubbliche consultate non risulta una domanda di autorizzazione presso EMA o AIFA. La documentazione societaria più recente di Otsuka indicava una domanda negli Stati Uniti e uno sviluppo di fase II/III in Giappone, senza riportare un deposito europeo per centanafadina.

Per una disponibilità ordinaria in Italia servirebbero almeno un percorso autorizzativo europeo o nazionale, la definizione di prezzo e rimborsabilità da parte di AIFA, la classificazione prescrittiva e gli eventuali vincoli collegati alla natura stimolante e al potenziale di abuso. Dopo questi passaggi verrebbero produzione, distribuzione e reale accessibilità.

Non esiste quindi una data credibile da annunciare. Potrebbero servire anni, oppure Otsuka potrebbe decidere di non presentare affatto il prodotto in Europa. Qualunque previsione più precisa, oggi, sarebbe inventata. Questa sezione verrà aggiornata quando esisterà un atto regolatorio europeo o italiano verificabile.

Le domande ancora aperte

• Quale sarà la classificazione DEA definitiva e quanto condizionerà la prescrizione negli Stati Uniti?
• Quanto costerà Simtriyo e quale sarà il suo rapporto costo-beneficio rispetto a metilfenidato e altri trattamenti?
• L’efficacia e la tollerabilità osservate per sei settimane resteranno stabili negli anni?
• Che cosa accadrà nei pazienti esclusi o poco rappresentati nei trial: anziani, persone con cardiopatie, bipolarità, uso di sostanze o politerapie complesse?
• Uno studio testa a testa confermerà davvero meno insonnia o minore perdita di appetito rispetto al metilfenidato?
• Il segnale nell’ADHD con ansia sarà replicato e pubblicato integralmente?
• Otsuka presenterà una domanda in Europa e, in caso affermativo, con quali indicazioni ed età?

Il punto: una nuova alternativa, non una via di fuga dagli stimolanti

Centanafadina è una novità autentica. È il primo NDSRI approvato per l’ADHD, funziona in studi replicati e amplia un armamentario terapeutico che ha ancora molti buchi. Per alcuni pazienti potrà diventare un’alternativa importante al metilfenidato e alle amfetamine.

Ma l’approvazione ha distrutto la narrazione più comoda: Simtriyo non è il farmaco non stimolante capace di conservare i vantaggi degli stimolanti eliminandone i problemi. È un nuovo stimolante con un profilo farmacologico diverso, due boxed warning, un’efficacia da interpretare senza entusiasmo pubblicitario e una storia clinica ancora molto breve.

Più scelta è una buona notizia. Più precisione nel raccontarla lo è ancora di più.

Fonti

1. Otsuka. FDA approval of SIMTRIYO (centanafadine) for ADHD, 24 luglio 2026.
2. Otsuka America Pharmaceutical. SIMTRIYO: Full Prescribing Information, revisione luglio 2026.
3. Adler LA et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Centanafadine Sustained-Release Tablets in Adults With ADHD. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2022.
4. Ward CL et al. Centanafadine for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Adolescents: A Randomized Clinical Trial. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 2026.
5. ClinicalTrials.gov. NCT05428033, studio pediatrico; NCT05257265, studio negli adolescenti.
6. Schein J et al. Assessment of centanafadine in adults with ADHD: an indirect comparison versus methylphenidate ER. Current Medical Research and Opinion, 2024.
7. Schein J et al. Centanafadine versus long-acting methylphenidate: short-term safety and efficacy outcomes. Canadian Journal of Psychiatry, 2025.
8. Cortese S et al. Comparative efficacy and tolerability of medications for ADHD in children, adolescents, and adults. The Lancet Psychiatry, 2018.
9. Otsuka. Phase 3b results in adults with ADHD and comorbid anxiety, 25 giugno 2026.
10. Shoaf SE et al. Effects of centanafadine on cardiac repolarization. Clinical Pharmacology in Drug Development, 2025.
11. Otsuka Holdings. Research and development activities as of December 31, 2025, 2026.

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