Parte I · Fondamenti di neurofarmacologia · Capitolo 02
Farmacocinetica in psichiatria
Se la farmacodinamica descrive cosa fa il farmaco all'organismo, la farmacocinetica descrive cosa fa l'organismo al farmaco. È la disciplina che decide se una molecola arriverà davvero al cervello, in quale quantità e per quanto tempo.
1Cosa fa il corpo al farmaco
Nel capitolo precedente abbiamo visto come un farmaco agisce sulla sinapsi. Ma prima di poter agire, deve compiere un viaggio: essere assorbito, distribuito nei tessuti, trasformato dal fegato ed espulso. Questo percorso — riassunto nell’acronimo ADME (Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Eliminazione) — determina la concentrazione della molecola nel sito d’azione in ogni istante 13.
È un punto che gli studenti tendono a sottovalutare, e che invece spiega la maggior parte dei fallimenti terapeutici evitabili. Un farmaco perfetto sul piano recettoriale è clinicamente inutile se non attraversa la barriera ematoencefalica, se il fegato lo demolisce prima che raggiunga il circolo, o se un secondo farmaco ne triplica silenziosamente le concentrazioni fino alla tossicità.
2Assorbimento e biodisponibilità
Quasi tutti gli psicofarmaci si somministrano per via orale. La compressa si disgrega, la molecola si scioglie e attraversa la parete intestinale entrando nel circolo portale — che però non porta direttamente al cuore, bensì al fegato. Qui una parte della dose viene metabolizzata prima ancora di raggiungere la circolazione sistemica: è l’effetto di primo passaggio.
La frazione di dose che sopravvive a questo percorso e arriva intatta nel sangue si chiama biodisponibilità (F). Per via endovenosa è per definizione del 100%; per via orale è quasi sempre inferiore, e per alcune molecole molto ridotta. È il motivo per cui la dose orale e quella parenterale dello stesso farmaco non coincidono quasi mai.
Frazione della dose somministrata che raggiunge immodificata la circolazione sistemica. Dipende dall’assorbimento intestinale e dall’entità del primo passaggio epatico. Una bassa biodisponibilità orale non è di per sé un difetto: si compensa con la dose, purché sia prevedibile e poco variabile tra individui.
Le formulazioni a rilascio prolungato e quelle iniettabili a lunga durata d’azione (LAI, long-acting injectable) modificano deliberatamente questa fase: rallentando l’assorbimento si appiattiscono i picchi plasmatici, si riducono certi effetti collaterali legati al picco e si allunga l’intervallo tra le somministrazioni — con un guadagno enorme in termini di aderenza, tema centrale nella terapia a lungo termine delle psicosi.
3Distribuzione e barriera ematoencefalica
Una volta nel sangue, il farmaco si distribuisce nei tessuti. Due fattori governano quanto ne arriverà davvero al cervello.
Il primo è il legame alle proteine plasmatiche (soprattutto albumina). La quota legata è farmacologicamente inerte: funziona da serbatoio circolante, ma non attraversa le membrane e non agisce. Solo la frazione libera è attiva. Questo diventa clinicamente rilevante nei pazienti con ipoalbuminemia (anziani, malnutriti, epatopatici), nei quali la frazione libera — e quindi l’effetto — può aumentare a parità di dose.
Il secondo è la barriera ematoencefalica (BEE), un filtro selettivo che protegge il SNC. Per attraversarla una molecola deve essere sufficientemente lipofila, di peso contenuto, e non essere espulsa dai trasportatori di efflusso (come la glicoproteina-P) che rispediscono attivamente nel sangue molte sostanze estranee. È il motivo per cui esistono farmaci molto attivi in vitro sui recettori cerebrali e del tutto inefficaci in vivo: non arrivano a destinazione.
La differenza tra un antistaminico di prima generazione (sedativo) e uno di seconda (non sedativo) non sta nel recettore, ma nella farmacocinetica: i primi attraversano agevolmente la BEE e bloccano i recettori H1 centrali, i secondi sono progettati per restare fuori. Stesso bersaglio, effetto centrale opposto — deciso interamente dalla distribuzione.
4Metabolismo: il sistema CYP450
Il fegato trasforma i farmaci in metaboliti più idrosolubili, così che il rene possa eliminarli. È la fase in cui si concentra la quasi totalità delle interazioni farmacologiche clinicamente pericolose in psichiatria.
4.1Fase I e fase II
Nella fase I la molecola viene ossidata, ridotta o idrolizzata: il protagonista è la superfamiglia enzimatica del citocromo P450 (CYP). Nella fase II il farmaco (o il suo metabolita) viene coniugato — tipicamente per glucuronidazione — diventando decisamente più solubile ed escretabile 5.
Due avvertenze importanti. Primo: il metabolismo non sempre spegne il farmaco. Alcuni metaboliti sono attivi (la norfluoxetina della fluoxetina, la 9-idrossi-risperidone della risperidone, che è essa stessa un farmaco commercializzato), e alcune molecole sono addirittura profarmaci, inattive finché il fegato non le converte. Secondo: la capacità metabolica varia enormemente tra individui, per genetica, età, epatopatie e co-somministrazioni.
| Isoenzima | Substrati (esempi) | Inibitori (↑ concentrazioni) | Induttori (↓ concentrazioni) |
|---|---|---|---|
| CYP1A2 | Clozapina, olanzapina, duloxetina, caffeina | Fluvoxamina, ciprofloxacina | Fumo di sigaretta, carbamazepina |
| CYP2C19 | Citalopram, escitalopram, diazepam, amitriptilina | Fluvoxamina, fluoxetina, omeprazolo | Rifampicina |
| CYP2D6 | Risperidone, aripiprazolo, venlafaxina, triciclici, codeina (profarmaco) | Fluoxetina, paroxetina, bupropione, duloxetina | Non inducibile in modo clinicamente rilevante |
| CYP3A4 | Quetiapina, aripiprazolo, midazolam, buspirone | Ketoconazolo, claritromicina, succo di pompelmo | Carbamazepina, fenitoina, rifampicina, iperico |
| UGT (fase II) | Lamotrigina, lorazepam, oxazepam | Valproato | Carbamazepina |
4.2Inibizione e induzione enzimatica
Un secondo farmaco può inibire un enzima — bloccandolo, spesso in modo rapido (giorni) — oppure indurlo, cioè aumentarne la sintesi, con effetto più lento (una-due settimane) e altrettanto lento a regredire. Le conseguenze sono speculari e vanno lette al contrario di quanto l’intuizione suggerisce:
- Inibizione dell’enzima → il substrato non viene demolito → le sue concentrazioni salgono → rischio di tossicità.
- Induzione dell’enzima → il substrato viene demolito più in fretta → le concentrazioni scendono → rischio di inefficacia e di ricaduta.
Il fumo di sigaretta induce il CYP1A2. Un paziente stabilizzato con clozapina o olanzapina che smette di fumare — per scelta, per un ricovero o per un reparto non fumatori — perde l’induzione: l’enzima rallenta e le concentrazioni del farmaco possono salire in modo marcato nell’arco di giorni, fino alla tossicità. Non è la nicotina a farlo, ma gli idrocarburi della combustione: le terapie sostitutive nicotiniche non hanno lo stesso effetto. Va anticipato e monitorato, non scoperto a posteriori.
5Eliminazione, emivita e steady state
L’eliminazione avviene prevalentemente per via renale. Due parametri la descrivono: la clearance (il volume di plasma depurato dal farmaco nell’unità di tempo) e soprattutto l’emivita (t½), il tempo necessario perché la concentrazione plasmatica si dimezzi.
L’emivita è il parametro più utile nella pratica quotidiana, perché risponde a tre domande cliniche insieme: ogni quanto somministrare il farmaco, quanto tempo serve perché raggiunga il regime stabile, e quanto tempo serve perché scompaia dopo la sospensione.
Con somministrazioni ripetute, il farmaco si accumula finché la quantità eliminata in un intervallo eguaglia quella somministrata. Si raggiunge dopo circa 4–5 emivite, indipendentemente dalla dose. Vale anche al contrario: dopo la sospensione, servono circa 4–5 emivite perché il farmaco sia sostanzialmente eliminato.
Le ricadute pratiche sono immediate. Un farmaco a emivita lunga (come la fluoxetina, il cui metabolita attivo persiste per giorni, o l’aripiprazolo) perdona le dosi dimenticate e raramente dà sintomi da sospensione, ma richiede attese lunghe prima di un cambio terapeutico. Un farmaco a emivita breve (come la venlafaxina o la paroxetina) richiede assunzione puntuale e può dare marcati sintomi da interruzione se sospeso bruscamente: va scalato con gradualità.
Un errore frequente è aumentare il dosaggio dopo pochi giorni perché «non funziona». Se il farmaco non ha ancora raggiunto lo steady state, si sta giudicando una concentrazione che è ancora in salita: l’aumento rischia di portare in sovradosaggio un paziente che, semplicemente, doveva aspettare. Va ricordato inoltre che nel caso degli antidepressivi la latenza clinica è ulteriore rispetto a quella farmacocinetica (vedi capitolo 1).
6Interazioni farmacologiche
Conviene distinguere nettamente due categorie, perché richiedono ragionamenti diversi:
- Le interazioni farmacocinetiche modificano la concentrazione del farmaco (inibizione/induzione enzimatica, competizione sul legame proteico). Sono spesso silenziose e si prevengono con la conoscenza dei CYP.
- Le interazioni farmacodinamiche modificano l’effetto a parità di concentrazione, per somma o antagonismo sullo stesso sistema (per esempio la sedazione additiva di benzodiazepine e alcol, o l’eccesso serotoninergico che può derivare dall’associazione di più farmaci pro-serotoninergici).
| Associazione | Meccanismo | Conseguenza attesa | Condotta |
|---|---|---|---|
| Fluvoxamina + clozapina | Inibizione del CYP1A2 | Marcato aumento della clozapinemia | Evitare o ridurre la dose e monitorare i livelli |
| Sospensione del fumo (clozapina, olanzapina) | Perdita dell’induzione del CYP1A2 | Aumento delle concentrazioni | Anticipare, monitorare, rivalutare la dose |
| Valproato + lamotrigina | Inibizione della glucuronidazione | Aumento della lamotrigina, rischio di rash grave | Titolazione molto lenta, dose ridotta |
| Carbamazepina + molti psicofarmaci | Induzione di CYP3A4 (e altri) | Calo delle concentrazioni del substrato | Attendersi perdita di efficacia; adeguare la dose |
| Litio + FANS, tiazidici, ACE-inibitori | Ridotta escrezione renale del litio | Aumento della litiemia, rischio di tossicità | Evitare se possibile; controllare la litiemia |
| Iperico (Hypericum) + psicofarmaci | Potente induzione enzimatica | Perdita di efficacia del substrato | Indagare sempre l’uso di prodotti «naturali» |
Una raccomandazione di metodo: l’anamnesi farmacologica deve includere esplicitamente integratori, prodotti erboristici, farmaci da banco e abitudine tabagica. Il paziente non li considera «farmaci» e non li riferisce spontaneamente — eppure l’iperico e la sigaretta sono tra gli induttori enzimatici più insidiosi che incontrerete.
7Monitoraggio terapeutico e farmacogenetica
Per alcuni farmaci la misura della concentrazione plasmatica (TDM, therapeutic drug monitoring) non è un lusso accademico ma uno standard di cura. È indicata soprattutto quando la finestra terapeutica è stretta — cioè quando la distanza tra concentrazione efficace e concentrazione tossica è piccola — o quando la variabilità interindividuale è elevata 4.
Il caso paradigmatico è il litio: efficace in un intervallo ristretto, eliminato per via renale, sensibile allo stato di idratazione e alle interazioni. La litiemia va controllata periodicamente e in ogni condizione che alteri il bilancio idrosalino (febbre, vomito, diarrea, caldo intenso, diuretici). Anche per la clozapina il dosaggio plasmatico è prezioso, sia per verificare l’aderenza sia per orientare la dose in presenza di induttori o inibitori.
La farmacogenetica aggiunge un ulteriore livello: il CYP2D6 è geneticamente polimorfo e la popolazione si distribuisce in metabolizzatori lenti, normali, rapidi e ultrarapidi. Un metabolizzatore lento accumula i substrati del 2D6 e può manifestare effetti avversi a dosi standard; un ultrarapido può non raggiungere concentrazioni efficaci e apparire, erroneamente, «resistente al trattamento» 56. È un campo in crescita e destinato a entrare nella pratica: lo riprenderemo nel capitolo dedicato alla psicofarmacologia di precisione.
Prima di etichettare un paziente come non responder, la farmacocinetica impone tre domande: sta davvero assumendo il farmaco (aderenza)? Ha raggiunto lo steady state a una dose adeguata? Esiste un induttore — un farmaco, l’iperico, la sigaretta — o un profilo metabolico ultrarapido che ne abbatte le concentrazioni? Una quota non trascurabile delle pseudo-resistenze si spiega qui, e non a livello recettoriale.
8Punti chiave
- La farmacocinetica (ADME) determina quanta molecola arriva al bersaglio, quando e per quanto tempo.
- La biodisponibilità orale è ridotta dal primo passaggio epatico; solo la quota libera e lipofila attraversa la barriera ematoencefalica.
- Il CYP450 è la sede della maggior parte delle interazioni pericolose: gli inibitori aumentano le concentrazioni del substrato (tossicità), gli induttori le riducono (inefficacia).
- Lo steady state si raggiunge in 4–5 emivite: prima di allora non si giudica l’efficacia di una dose.
- Emivita lunga = maggiore tolleranza alle dosi saltate; emivita breve = rischio di sintomi da sospensione, sospendere gradualmente.
- Il TDM è indicato con finestra terapeutica stretta (litio) o forte variabilità (clozapina).
- Molte «resistenze al trattamento» sono in realtà problemi farmacocinetici: aderenza, dose, induttori, profilo metabolico.
Bibliografia
- Katzung BG, Vanderah TW, curatori. Basic & Clinical Pharmacology. 15ª ed. New York: McGraw-Hill; 2021.
- Brunton LL, Knollmann BC, curatori. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 14ª ed. New York: McGraw-Hill; 2023.
- Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang and Dale’s Pharmacology. 9ª ed. Edinburgh: Elsevier; 2019.
- Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1–02):9–62.
- Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103–141.
- Hicks JK, Swen JJ, Thorn CF, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(2):127–134.
- Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Banca dati farmaci — Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). Consultata nel 2026.
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