Parte II · I sistemi neurotrasmettitoriali · Capitolo 07
Glutammato e GABA
I veri protagonisti: le monoamine modulano, glutammato e GABA trasmettono. Il recettore NMDA come rilevatore di coincidenze e il GABA-A come centralina di siti allosterici.
1I veri protagonisti
Dopamina, serotonina e noradrenalina occupano quasi tutto lo spazio nella divulgazione psichiatrica. Ma dal punto di vista quantitativo sono comprimari: insieme riguardano una frazione minima delle sinapsi cerebrali. La stragrande maggioranza della comunicazione neuronale è affidata a due soli aminoacidi — il glutammato, principale neurotrasmettitore eccitatorio, e il GABA, principale inibitorio.
La distinzione di ruolo è netta e vale la pena fissarla: le monoamine modulano, glutammato e GABA trasmettono. Le prime regolano il guadagno e il tono; i secondi portano il messaggio. È come la differenza fra il volume dell’impianto e la musica che ci suona dentro.
Da questo equilibrio — l’equilibrio eccitazione/inibizione — dipende letteralmente tutto: se prevale troppo l’eccitazione si arriva alla crisi epilettica e all’eccitotossicità; se prevale troppo l’inibizione si arriva alla sedazione, al coma, all’arresto respiratorio. La psicofarmacologia dell’ansia, del sonno e dell’anestesia consiste, in larga parte, nel manipolare con precisione questo equilibrio.
2Il glutammato e il recettore NMDA
Il glutammato agisce su recettori ionotropici — AMPA, NMDA, kainato — e su una famiglia di metabotropici. I primi due meritano attenzione perché la loro divisione del lavoro è una delle idee più belle delle neuroscienze.
Il recettore AMPA è il cavallo da tiro: apre rapidamente, fa entrare sodio, depolarizza. Trasmette il segnale, punto. Il recettore NMDA è tutt’altro: è un rilevatore di coincidenze. Per aprirsi non gli basta il glutammato — richiede che accadano due cose insieme.
Il recettore NMDA si apre solo se il neurone presinaptico ha rilasciato glutammato e il neurone postsinaptico è contemporaneamente attivo. Verifica cioè che due cellule stiano «sparando insieme» — ed è esattamente la condizione biologica che rafforza le sinapsi. È la base molecolare del principio hebbiano per cui i neuroni che si attivano insieme si connettono più saldamente, e quindi dell’apprendimento e della memoria 1. Richiede inoltre un co-agonista (glicina o D-serina): un terzo livello di controllo.
Il rovescio della medaglia è l’eccitotossicità: se il glutammato resta troppo a lungo nello spazio sinaptico — come accade nell’ischemia — il calcio entra in eccesso e attiva cascate enzimatiche che uccidono la cellula. Il neurotrasmettitore dell’apprendimento è anche, in condizioni patologiche, un veleno.
3Il GABA: l’inibizione nasce dall’eccitazione
C’è un’eleganza quasi ironica nella biochimica del GABA: si sintetizza a partire dal glutammato, per opera dell’enzima decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD). Il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello è, letteralmente, ricavato dal principale eccitatorio. Un unico enzima separa il freno dall’acceleratore.
Il GABA agisce su due recettori: il GABA-A, ionotropico, un canale per il cloro che iperpolarizza la cellula in millisecondi; e il GABA-B, metabotropico, più lento. Praticamente tutta la farmacologia dell’ansia, del sonno e dell’anestesia passa dal primo.
4Il recettore GABA-A: una centralina di siti allosterici
Il GABA-A è forse il recettore più «affollato» della farmacologia. Oltre al sito dove si lega il GABA stesso (il sito ortosterico), presenta numerosi siti allosterici distinti — e su ciascuno agisce una classe diversa di sostanze. È il motivo per cui benzodiazepine, alcol, barbiturici, anestetici e neurosteroidi condividono effetti simili (sedazione, ansiolisi, amnesia, incoordinazione) pur legandosi in punti diversi della stessa proteina.
| Sostanza | Meccanismo sul canale | Serve il GABA endogeno? | Conseguenza sulla sicurezza |
|---|---|---|---|
| Benzodiazepine | Aumentano la frequenza di apertura | Sì: senza GABA non fanno nulla | Esiste un tetto d’effetto: in monoterapia il sovradosaggio è raramente letale |
| Barbiturici | Aumentano la durata di apertura; ad alte dosi aprono il canale direttamente | No, ad alte dosi | Nessun tetto: depressione respiratoria e morte. Ragione storica del loro abbandono |
| Alcol | Azione additiva su GABA-A (e antagonista su NMDA) | Parzialmente | Somma i suoi effetti a quelli delle benzodiazepine: associazione pericolosa |
| Neurosteroidi | Modulazione allosterica positiva (sito distinto) | Modulano anche recettori extrasinaptici | Base di brexanolone e zuranolone nella depressione post-partum |
Una benzodiazepina è un modulatore allosterico positivo: amplifica il GABA, ma non apre il canale in sua assenza (vedi capitolo 1). Questo le conferisce un tetto d’effetto e un margine di sicurezza relativamente ampio quando è assunta da sola. Il margine svanisce quando si associano altre sostanze che deprimono il sistema nervoso: alcol, barbiturici e soprattutto oppioidi, che aggiungono una depressione respiratoria di meccanismo diverso. La stragrande maggioranza dei decessi correlati alle benzodiazepine avviene in combinazione, non in monoterapia. È l’informazione clinica più importante di questo capitolo.
5Glutammato e GABA in psichiatria
- Ansia e insonnia. Le benzodiazepine e i cosiddetti «farmaci Z» potenziano il GABA-A. Efficaci e rapidi; il problema, come visto nel capitolo 3, è la downregulation con l’uso cronico: tolleranza, dipendenza, rimbalzo alla sospensione.
- Depressione a rapida risoluzione. La ketamina è un antagonista non competitivo del recettore NMDA: la sua azione, paradossalmente, produce un aumento transitorio di glutammato che attiva i recettori AMPA e innesca la sinaptogenesi rapida 4. È il ponte fra questo capitolo e il capitolo 12.
- Depressione post-partum. I neurosteroidi (brexanolone, zuranolone) agiscono su un sito allosterico distinto del GABA-A, con un razionale legato alla brusca caduta di allopregnanolone dopo il parto.
- Demenza. La memantina è un antagonista NMDA a bassa affinità: blocca il «rumore» glutammatergico patologico senza abolire la trasmissione fisiologica.
- Epilessia e stabilizzazione dell’umore. Molti anticonvulsivanti agiscono spostando l’equilibrio E/I verso l’inibizione — ed è uno dei motivi per cui alcuni di essi funzionano anche nel disturbo bipolare.
Accanto alle ipotesi monoaminergiche e neurotrofiche, esiste una linea di ricerca che colloca nella ridotta inibizione GABAergica corticale uno dei meccanismi della depressione maggiore 5. È un’ipotesi seria, sostenuta da dati di spettroscopia e da modelli animali, e ha il pregio di collegarsi bene sia all’efficacia dei neurosteroidi sia al ruolo dell’equilibrio E/I. Va presentata per quello che è: un modello promettente e parziale, non una spiegazione stabilita.
6Punti chiave
- Glutammato e GABA trasmettono, le monoamine modulano. L’equilibrio eccitazione/inibizione è il parametro fondamentale del sistema nervoso.
- Il GABA si sintetizza dal glutammato (enzima GAD): un solo enzima separa il freno dall’acceleratore.
- Il recettore NMDA è un rilevatore di coincidenze: richiede glutammato e depolarizzazione (per espellere il magnesio) e un co-agonista. È la base molecolare dell’LTP e della memoria.
- L’eccesso di glutammato è eccitotossico: lo stesso segnale che costruisce la memoria può uccidere il neurone.
- Il GABA-A è una centralina di siti allosterici: benzodiazepine, barbiturici, alcol, anestetici e neurosteroidi convergono sullo stesso canale da porte diverse.
- Le benzodiazepine hanno un tetto d’effetto (richiedono il GABA endogeno); i barbiturici no. Le associazioni con alcol e soprattutto oppioidi annullano il margine di sicurezza.
Bibliografia
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- Lüscher B, Shen Q, Sahir N. The GABAergic deficit hypothesis of major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2011;16(4):383–406.
- Kandel ER, Koester JD, Mack SH, Siegelbaum SA, curatori. Principles of Neural Science. 6ª ed. New York: McGraw-Hill; 2021.
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