Parte II · I sistemi neurotrasmettitoriali · Capitolo 08
Acetilcolina, istamina e altri sistemi
I sistemi che nessuno studia e che spiegano metà degli effetti collaterali. Più il primo meccanismo antipsicotico realmente nuovo da decenni.
1I sistemi che nessuno studia e che spiegano metà degli effetti collaterali
Acetilcolina e istamina occupano poche righe nei manuali di psichiatria. È un errore didattico grave, perché una quota enorme di ciò che i pazienti effettivamente sperimentano assumendo psicofarmaci — la bocca secca, la stitichezza, la sonnolenza, l’aumento di peso, la nebbia cognitiva — non dipende dal bersaglio terapeutico, ma dal fatto che quei farmaci toccano anche questi due sistemi.
C’è di più: dopo settant’anni di antipsicotici tutti costruiti attorno al blocco D2, la prima classe con un meccanismo davvero nuovo è arrivata proprio da qui — dal sistema colinergico.
2Acetilcolina: memoria, e il prezzo di bloccarla
L’acetilcolina si sintetizza dalla colina per opera della colina-acetiltransferasi e viene degradata rapidissimamente nello spazio sinaptico dall’acetilcolinesterasi. Agisce su due tipi di recettori profondamente diversi: i nicotinici, che sono ionotropici (canali rapidi), e i muscarinici (M1–M5), che sono metabotropici.
Nel sistema nervoso centrale, i neuroni colinergici del proencefalo basale proiettano a corteccia e ippocampo e sostengono i processi di attenzione, codifica e consolidamento della memoria 1. La loro degenerazione è uno dei tratti neuropatologici della malattia di Alzheimer — ed è la base razionale, per quanto modesta nei risultati, degli inibitori delle colinesterasi.
Ma il punto clinicamente più pesante è un altro: moltissimi farmaci usati in psichiatria bloccano i recettori muscarinici, e lo fanno senza volerlo. È il caso dei triciclici, di diversi antipsicotici, di alcuni antiparkinsoniani e di molti antistaminici da banco.
Un paziente anziano in politerapia può assumere contemporaneamente un antidepressivo triciclico, un antistaminico per dormire, un farmaco per l’incontinenza e un antiemetico: nessuno di essi è, preso singolarmente, «un anticolinergico». Ma i loro effetti si sommano. Il risultato è un carico anticolinergico elevato, associato a confusione, cadute, delirium — e, secondo studi osservazionali di ampie dimensioni, a un aumento del rischio di demenza con l’esposizione prolungata 2. Il dato è osservazionale e non dimostra un nesso causale, ma la prudenza clinica è d’obbligo: rivedere periodicamente il carico anticolinergico complessivo di un anziano è una delle azioni a più alto rendimento della psichiatria geriatrica.
Per decenni ogni antipsicotico ha condiviso lo stesso bersaglio: il recettore D2. La combinazione xanomelina–trospio ha rotto lo schema: la xanomelina è un agonista muscarinico con preferenza per i recettori M1 e M4, e agisce sulla trasmissione dopaminergica a monte, senza bloccare direttamente i D2. Il trospio è un antagonista muscarinico che non attraversa la barriera ematoencefalica e serve unicamente a neutralizzare gli effetti colinergici periferici (nausea, sudorazione, disturbi gastrointestinali) — un’idea farmacologica notevole: due molecole opposte, una centrale e una periferica, nella stessa capsula. Approvata dalla FDA nel 2024 sulla base dei trial registrativi 3, non ha ancora un percorso europeo concluso. È troppo presto per collocarla nella pratica quotidiana italiana, ma è il primo meccanismo antipsicotico realmente nuovo da generazioni, e conferma la tesi di questo capitolo: i sistemi «minori» non sono affatto minori.
3Istamina: il sistema della veglia
I neuroni istaminergici si trovano quasi tutti in un unico nucleo dell’ipotalamo posteriore, il nucleo tuberomammillare. Le loro fibre raggiungono l’intera corteccia e la loro attività è massima durante la veglia, si riduce nel sonno non-REM e cessa quasi del tutto nel sonno REM 4. In altre parole: l’istamina cerebrale ci tiene svegli.
Da qui discende tutto ciò che serve sapere. Bloccare i recettori H1 centrali produce sedazione. È l’effetto degli antistaminici di prima generazione (che, come visto nel capitolo 2, attraversano la barriera ematoencefalica, mentre quelli di seconda generazione sono progettati per restarne fuori). Ed è anche l’effetto — non voluto, ma potentissimo — di molti antipsicotici e antidepressivi triciclici.
Il blocco H1 ha però un secondo effetto, più insidioso perché silenzioso: contribuisce in modo sostanziale all’aumento di peso. Insieme al blocco dei recettori 5-HT2C (vedi capitolo 5), è uno dei principali determinanti dell’incremento ponderale indotto da diversi antipsicotici — un effetto avverso che incide sull’aderenza, sull’autostima e, nel lungo periodo, sul rischio cardiometabolico. Non è un effetto «estetico»: è un problema di salute.
È un paradosso apparente che confonde molti studenti: la mirtazapina è più sedativa a 15 mg che a 45 mg. La spiegazione è farmacologica, non aneddotica. A dosi basse prevale il potente blocco dei recettori H1, che seda. Salendo di dose entra in gioco in misura crescente l’azione noradrenergica (via blocco degli autorecettori alfa-2, vedi capitolo 6), che è attivante e controbilancia la sedazione istaminergica. Conoscere i profili recettoriali permette di prevedere comportamenti clinici che, altrimenti, sembrerebbero capricci del farmaco.
| Recettore bloccato | Effetti clinici | Farmaci tipicamente coinvolti |
|---|---|---|
| Muscarinico (M1) | Bocca secca, stipsi, ritenzione urinaria, visione offuscata, confusione, deficit di memoria | Triciclici, alcuni antipsicotici, antistaminici di prima generazione |
| Istaminico (H1) | Sedazione e aumento di peso | Mirtazapina, molti antipsicotici, triciclici |
| Alfa-1 adrenergico | Ipotensione ortostatica, vertigini, cadute | Triciclici, diversi antipsicotici |
| 5-HT2C | Aumento dell’appetito e del peso | Diversi antipsicotici di seconda generazione |
Questa tabella, in fondo, è il vero motivo per cui abbiamo studiato i sistemi neurotrasmettitoriali uno per uno. Non esiste un farmaco «pulito». Ogni molecola ha un profilo recettoriale, e quel profilo — non il nome commerciale, non la classe di appartenenza — predice cosa proverà il paziente. Saper leggere un profilo recettoriale significa saper prevedere un decorso clinico.
4Due sistemi da tenere d’occhio: orexina ed endocannabinoidi
Orexina (ipocretina). È un neuropeptide prodotto da un piccolo gruppo di neuroni ipotalamici che funziona da interruttore della veglia: stabilizza lo stato di veglia impedendo transizioni improvvise verso il sonno. La perdita di questi neuroni causa la narcolessia 5. La scoperta ha aperto una strada terapeutica nuova per l’insonnia: gli antagonisti del recettore dell’orexina non «spengono» il cervello potenziando il GABA come fanno le benzodiazepine, ma si limitano a togliere il segnale di veglia. È una filosofia diversa — e potenzialmente più fisiologica.
Endocannabinoidi. Sistema peculiare: i suoi messaggeri viaggiano all’indietro. Sono prodotti dal neurone postsinaptico e retrocedono verso quello presinaptico, dove attivano i recettori CB1 e ne riducono il rilascio di neurotrasmettitore. È un meccanismo di retroazione con cui la cellula bersaglio dice al mittente «basta così». Il THC della cannabis è un agonista parziale dei CB1: da qui gli effetti su memoria di lavoro, percezione, appetito e — dato clinicamente rilevante e ben documentato — l’aumento del rischio di psicosi nei soggetti vulnerabili, specie con uso precoce e ad alta potenza.
5Punti chiave
- I sistemi colinergico e istaminergico non sono «minori»: spiegano gran parte degli effetti collaterali che il paziente sperimenta ogni giorno.
- L’acetilcolina agisce su recettori nicotinici (ionotropici) e muscarinici (metabotropici); il proencefalo basale colinergico sostiene attenzione e memoria.
- Il blocco muscarinico produce bocca secca, stipsi, ritenzione urinaria, visione offuscata, confusione. Il carico anticolinergico è cumulativo e pericoloso nell’anziano.
- L’agonismo muscarinico M1/M4 è il primo meccanismo antipsicotico realmente nuovo da decenni.
- L’istamina mantiene la veglia: bloccare H1 significa sedazione e aumento di peso.
- Non esiste un farmaco «pulito»: il profilo recettoriale predice il profilo clinico. Saperlo leggere è la competenza centrale del prescrittore.
- L’orexina è l’interruttore della veglia (antagonisti come ipnotici); gli endocannabinoidi sono messaggeri retrogradi che agiscono sui recettori CB1.
Bibliografia
- Hasselmo ME. The role of acetylcholine in learning and memory. Curr Opin Neurobiol. 2006;16(6):710–715.
- Coupland CAC, Hill T, Dening T, Morriss R, Moore M, Hippisley-Cox J. Anticholinergic drug exposure and the risk of dementia: a nested case-control study. JAMA Intern Med. 2019;179(8):1084–1093.
- Kaul I, Sawchak S, Correll CU, et al. Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline–trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024;403(10422):160–170.
- Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamine in the nervous system. Physiol Rev. 2008;88(3):1183–1241.
- Sakurai T. The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness. Nat Rev Neurosci. 2007;8(3):171–181.
- Katzung BG, Vanderah TW, curatori. Basic & Clinical Pharmacology. 15ª ed. New York: McGraw-Hill; 2021.
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