Psilocibina contro escitalopram: cosa dice davvero lo studio che molti raccontano male

Gli psichedelici sono tornati al centro della scena scientifica e mediatica come possibili psicofarmaci, e questo — di per sé — è una buona notizia. Dopo decenni di proibizionismo ideologico è giusto che psilocibina, MDMA e altre molecole vengano studiate con strumenti moderni, dentro protocolli seri. Il problema nasce quando la comunicazione, il personal brand e il marketing delle start-up coinvolte corrono molto più veloci della scienza.

Perché una cosa è dire: «la psilocibina è una molecola interessante, con potenziale terapeutico in alcune forme depressive, e merita studi più grandi e rigorosi». Un’altra, molto diversa, è dire o lasciar intendere: «la psilocibina batte gli antidepressivi».

La seconda frase, oggi, non è supportata dai dati. E nel caso dello studio più citato in assoluto — il confronto fra psilocibina ed escitalopram — è una semplificazione particolarmente problematica. Vale la pena smontarla pezzo per pezzo, perché il modo in cui questo studio viene raccontato è un caso da manuale di come si può travisare un buon lavoro scientifico.

Che cosa ha fatto davvero lo studio

Il lavoro è stato pubblicato nel 2021 sul New England Journal of Medicine da Carhart-Harris e colleghi 1. È uno studio serio: randomizzato, in doppio cieco, di fase 2, su una delle riviste mediche più prestigiose al mondo. Confronta un trattamento con psilocibina assistita psicologicamente con l’escitalopram, uno degli SSRI più usati. Già questo lo rende più solido di molti studi precedenti sugli psichedelici — spesso più piccoli, aperti, privi di un vero comparatore attivo.

Proprio perché è importante, però, va letto bene. E la prima cosa da capire è che non è una gara fra «funghetti» e «farmaci».

Da una parte: due sessioni ad alta dose, preparazione, setting controllato, accompagnamento, integrazione. Dall’altra: una compressa al giorno, supporto psicologico e due sessioni con una dose omeopatica di psilocibina. Sono due strategie terapeutiche molto diverse, non due molecole messe una contro l’altra. E restano aperte domande che lo studio non risolve: che tipo di supporto psicologico, con quali terapeuti, con quale specificità per le sessioni psichedeliche?

L’endpoint primario: il bersaglio che si dichiara prima di sparare

In uno studio clinico serio, prima di iniziare, i ricercatori devono stabilire quale sarà il risultato principale su cui giudicare l’efficacia. Si chiama endpoint primario. È il punto su cui lo studio si gioca la sua risposta. Non lo si può cambiare a posteriori: sarebbe come spostare il bersaglio dopo aver tirato.

Qui l’endpoint primario era la variazione dei sintomi depressivi a 6 settimane, misurata con la QIDS-SR-16, una scala autosomministrata.

Il risultato: il gruppo psilocibina è migliorato di più in termini numerici — circa 8 punti di riduzione contro circa 6 — ma la differenza fra i due gruppi, di circa 2 punti, non ha raggiunto la significatività statistica: p = 0,17, ben sopra la soglia convenzionale.

Il gruppo psilocibina è andato meglio, ma non abbastanza da poter dire, con sufficiente sicurezza statistica, che la psilocibina abbia battuto l’escitalopram sul risultato principale dello studio. — Questa frase dovrebbe stare al centro di ogni comunicazione corretta su questo lavoro

E allora gli endpoint secondari?

Gli endpoint secondari sono tutte le altre misure raccolte: risposta clinica, remissione, altre scale, funzionamento, benessere, ansia, anedonia, qualità della vita. Sono dati utili e spesso interessanti, ma non hanno lo stesso peso dell’endpoint primario — soprattutto quando sono numerosi e non corretti per confronti multipli.

Nel trial, molti endpoint secondari favorivano la psilocibina: la risposta clinica era più frequente, e così la remissione. È il motivo per cui lo studio è stato percepito come molto promettente. E lo è. Ma promettente non significa conclusivo.

Il problema è statistico e semplice: quando si misurano molte variabili, aumenta la probabilità che alcune risultino positive per puro caso. Per questo servirebbero correzioni per confronti multipli. Gli stessi autori scrivono che gli endpoint secondari favorivano generalmente la psilocibina, ma che le analisi non erano corrette. Quei risultati vanno quindi letti come possibili segnali, non come prove.

La sottoanalisi di Barba: interessante, ma capiamola per quello che è

Sugli stessi dati è stata pubblicata una sottoanalisi da Barba e colleghi 2. Non è un nuovo trial. È un’analisi secondaria, esplorativa, condotta sugli stessi pazienti, con una domanda diversa e gli stessi limiti di prima.

La domanda era: psilocibina ed escitalopram agiscono in modo diverso su alcuni processi mentali tipici della depressione? Gli autori si sono concentrati su due dimensioni.

Il risultato: la psilocibina sembrava ridurre entrambe più dell’escitalopram. La ruminazione calava nei responder di entrambi i gruppi — il che è intuitivo: chi migliora dalla depressione, con qualunque trattamento, tende a ruminare meno. Ma la riduzione della soppressione del pensiero appariva più specifica dei responder alla psilocibina.

È un’osservazione clinicamente affascinante, perché suggerisce che la psilocibina potrebbe non limitarsi a «ridurre i sintomi», ma facilitare un cambiamento nel modo in cui la persona si relaziona ai propri contenuti mentali: meno lotta, meno evitamento, meno tentativo di controllo. Forse più accettazione e flessibilità.

Inoltre, la riduzione di ruminazione e soppressione correlava con alcune caratteristiche soggettive dell’esperienza — ego dissolution e insight psicologico. Anche qui, però: è una correlazione. Non possiamo dire «l’ego dissolution cura la depressione». Non possiamo dire «l’insight psichedelico è il meccanismo terapeutico dimostrato». Possiamo dire, con prudenza, che fra i pazienti trattati con psilocibina chi riferiva maggiore insight tendeva anche a mostrare riduzioni maggiori di ruminazione e soppressione. È un’ipotesi meccanicistica plausibile. Resta una sottoanalisi esplorativa, su un campione piccolo, con misure soggettive.

Il problema che non se ne va: il cieco

E poi: questi non sono trattamenti «semplici»

Negli studi seri la psilocibina non è una pillola da prendere a casa. È inserita in un contesto preparato: terapeuti, accompagnamento, setting, monitoraggio, integrazione. È un intervento complesso, costoso, difficile da standardizzare e non privo di rischi se banalizzato.

Quando il pubblico sente «la psilocibina cura la depressione», immagina una scorciatoia. Una sostanza quasi magica. Un reset del cervello. Una medicina capace di sostituire anni di terapia, relazioni, cambiamenti di vita, sonno, abitudini, lavoro sul corpo. La scienza non dice questo.

La scienza dice una cosa più interessante e meno vendibile: in setting controllati, con pazienti selezionati e supporto psicologico, la psilocibina mostra segnali promettenti nella depressione, forse legati a un cambiamento nel rapporto con i propri pensieri e con il proprio senso di sé. Le evidenze restano limitate da campioni piccoli, follow-up brevi, difficoltà di mantenere il cieco e misure soggettive. Non è poco. Ma non è la rivoluzione già compiuta che viene raccontata.

Il punto, alla fine

Il trial del NEJM non dimostra che la psilocibina sia superiore all’escitalopram. Dimostra che, sul risultato principale, non c’è stata differenza statisticamente significativa, mentre diversi risultati secondari andavano nella direzione di un vantaggio. La sottoanalisi di Barba non dimostra una superiorità clinica: suggerisce che la psilocibina possa agire in modo diverso su alcuni processi psicologici. È una differenza enorme.

Non sto dicendo che gli psichedelici non vadano studiati: vanno studiati eccome. Non sto dicendo che la psilocibina non possa diventare uno strumento terapeutico importante: potrebbe diventarlo davvero. E tantomeno sto difendendo la psichiatria così com’è — gli SSRI non funzionano per tutti, hanno effetti collaterali, tempi lunghi, risposte parziali, e una quota consistente di pazienti resta sintomatica nonostante trattamenti adeguati. Su questo non ci piove.

Il punto è un altro. Proprio perché le depressioni — al plurale — sono condizioni serie, complesse e spesso devastanti, non possiamo permetterci l’ennesimo entusiasmo ingenuo. Per anni ci siamo raccontati che era tutta una questione di serotonina: una molecola, un bersaglio. Adesso rischiamo di sostituire quel riduzionismo con uno nuovo di zecca, in cui tutto si spiega con l’ego dissolution. Sono due semplificazioni diverse, ma il meccanismo culturale che le muove è lo stesso.

La depressione non è una serratura in cui basta trovare la chiave molecolare giusta. È un insieme eterogeneo di traiettorie e vulnerabilità: biologia, memorie traumatiche, stili cognitivi, infiammazione, sonno, isolamento, lavoro, povertà relazionale, corpo, significato, identità. È anche per questo che la ricerca sugli psichedelici è affascinante: perché forse ci costringe a rimettere insieme pezzi che avevamo separato — farmacologia ed esperienza soggettiva, molecola e contesto, psicoterapia e relazione. Ma proprio per questo non va venduta come una scorciatoia.

Il messaggio onesto, oggi, è che la psilocibina è una delle aree più promettenti della ricerca psichiatrica contemporanea, e che le prove disponibili vanno lette con rigore, senza propaganda e senza innamorarsi troppo presto dell’ipotesi più seducente. Perché la buona scienza, quando parla di sofferenza mentale, non deve soltanto accendere la speranza: deve anche impedire che quella speranza venga trasformata in marketing.

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