Ketamina o esketamina? Abbiamo industrializzato la via meno efficace

La ketamina esiste dal 1962. È in commercio da più di cinquant’anni, costa pochi euro a fiala, è nella lista dei farmaci essenziali dell’OMS e ogni anestesista del pianeta la usa senza battere ciglio. I primi dati sul suo effetto antidepressivo rapido sono del 2000.

Poi, nel 2019, è arrivata l’esketamina spray nasale: stessa molecola — anzi, metà della stessa molecola — dentro un dispositivo brevettato. E solo allora la psichiatria ha cominciato a usarla davvero. Nel 2025 quello spray ha fatto 1,7 miliardi di dollari di fatturato 7.

Domanda da un milione di dollari, letteralmente: abbiamo aspettato vent’anni perché mancavano i dati, o perché mancava il brevetto?

Cosa dicono davvero i numeri

Partiamo dai dati, che è la sola cosa che ci salva dalle opinioni.

La meta-analisi di Bahji su 24 trial e quasi 1900 pazienti mette la ketamina racemica davanti all’esketamina in modo che definire netto è poco: risposta con rate ratio 3,01 contro 1,38, remissione 3,70 contro 1,47, e pure meno drop-out 1. La network meta-analisi di Terao, nel 2023, conferma: la ketamina endovena è significativamente più efficace e più accettabile dell’esketamina intranasale come strategia di potenziamento nella depressione resistente 4.

Nikolin, su 49 RCT e 3299 partecipanti, aggiunge il dettaglio che secondo me è il più interessante di tutti: nelle somministrazioni ripetute e al follow-up dopo la fine del ciclo, l’effetto resta statisticamente significativo per la racemica e non per l’esketamina 3. E la meta-analisi di Seshadri quantifica il divario in modo quasi imbarazzante: effect size di 1,52 per la ketamina endovena, 0,31 per l’esketamina nasale 5.

Ecco. Se mi fermassi qui, l’articolo sarebbe scritto, il titolo sarebbe «la ketamina povera batte il farmaco ricco» e ci saremmo tutti tolti la soddisfazione. Il problema è che sarebbe disonesto, perché quei confronti sono indiretti: mettono in fila studi diversi, con pazienti diversi e disegni diversi, e li confrontano contro il placebo, non fra loro.

L’unico studio che conta davvero

E allora andiamo a cercare l’unico lavoro che ha messo le due molecole una contro l’altra, faccia a faccia, in doppio cieco. È brasiliano, è del 2019, ed è di Correia-Melo 2. Sessantatré pazienti con depressione resistente, randomizzati a ricevere ketamina 0,5 mg/kg oppure esketamina 0,25 mg/kg — entrambe endovena, entrambe in quaranta minuti.

Risultato: remissione a 24 ore nel 24,1% con la ketamina e nel 29,4% con l’esketamina. Non inferiorità confermata. Effetti collaterali «lievi e simili» nei due gruppi.

Rileggetelo, perché è il punto di tutto l’articolo. A parità di via di somministrazione, le due molecole se la giocano alla pari. L’enantiomero S non è il fratello scemo della famiglia.

Il che significa che quel divario enorme che vedevamo nei confronti indiretti — 1,52 contro 0,31 — molto probabilmente non è un divario fra molecole. È un divario fra vie di somministrazione.

Il brevetto, la molecola e lo specchietto

Qui bisogna dirla tutta, perché la storia è più sottile della vulgata «le multinazionali cattive».

La ketamina racemica è generica. Nessuno può brevettarla. Un’azienda che spendesse duecento milioni di dollari in studi di fase III per farla registrare come antidepressivo regalerebbe il risultato a tutti i concorrenti il giorno dopo l’approvazione. È una mossa economicamente suicida, e infatti nessuno l’ha fatta. Non per cattiveria: per aritmetica.

Cosa si può brevettare, invece? Un enantiomero isolato. E un dispositivo di somministrazione. Ed è esattamente quello che è stato fatto — legittimamente, nel pieno rispetto delle regole di un sistema che noi stessi abbiamo costruito.

Il risultato però è paradossale, e vale la pena guardarlo dritto in faccia: il sistema degli incentivi non ci ha portato la versione migliore della ketamina. Ci ha portato la versione brevettabile. E la versione brevettabile viaggia su una via che consegna al paziente meno della metà del farmaco.

Non abbiamo scelto la strada più efficace. Abbiamo scelto l’unica strada che qualcuno avesse interesse a pagare.

«È perché noi psichiatri non facciamo ricerca di base?»

Me lo sono chiesto onestamente, perché è la spiegazione più comoda e quindi la più sospetta. E la risposta, secondo me, è: solo in parte, e non è la parte principale.

Il vero meccanismo è più banale e più deprimente. È una catena, e ogni anello si tira dietro il successivo: nessun brevetto → nessuno sponsor → nessuno studio registrativo → nessuna indicazione autorizzata → nessuna rimborsabilità → uso off-label → responsabilità medico-legale scaricata per intero sulle spalle del singolo clinico → il singolo clinico, ragionevolmente, non lo fa.

Non è vigliaccheria. È un’architettura di incentivi che produce esattamente il risultato che è disegnata per produrre. Un collega che oggi somministra ketamina endovena a un paziente depresso lavora fuori indicazione, senza un protocollo standardizzato condiviso, senza copertura assicurativa piena e senza rimborso. Se qualcosa va storto, è solo. Chiamarlo «paura» è ingeneroso: si chiama valutazione realistica del rischio in un sistema che non ti copre.

Detto questo — e qui la parte scomoda ce la prendiamo noi — è vero che la psichiatria accademica ha una cultura della sperimentazione indipendente più debole di altre specialità. La cardiologia e l’oncologia i grandi trial comparativi finanziati con fondi pubblici li fanno. Noi molto meno. E quando li facciamo, funzionano: ELEKT-D, lo studio che ha mostrato la ketamina endovena non inferiore all’elettroshock nella depressione resistente, è stato finanziato da un ente pubblico, non da un’azienda 9. Si può fare. Semplicemente lo facciamo poco.

Dove la mia tesi si incrina (e va detto)

Se ho passato l’articolo a chiedere onestà intellettuale agli altri, tocca applicarla a me.

Primo: non esiste un RCT che confronti direttamente ketamina endovena contro esketamina intranasale. Tutta la superiorità di cui abbiamo parlato è ricostruita per via indiretta, ed è un terreno fragile.

Secondo: uno studio real-world del 2026 che ha confrontato ketamina e esketamina entrambe intranasali ha trovato una riduzione dei sintomi sovrapponibile ma tassi di remissione più alti con l’esketamina (38,7% contro 15,6%) 10. È retrospettivo, il campione è piccolo, ma va sul piatto della bilancia. E va nella direzione opposta alla mia.

Terzo: l’esketamina ha una cosa che la ketamina racemica non ha, e non è poco. Ha un programma di sviluppo completo, dati di sicurezza a lungo termine su migliaia di pazienti, un protocollo di somministrazione standardizzato, un contesto di monitoraggio definito. La ketamina endovena, fuori dai trial, è il Far West: dosi diverse, intervalli diversi, setting diversi, follow-up spesso inesistente. La rigidità regolatoria che critichiamo è anche ciò che rende l’esketamina difendibile in una cartella clinica.

Quindi no, non sto dicendo «buttate lo spray». Sto dicendo una cosa più stretta e, temo, più fastidiosa: non lo sappiamo. Non sappiamo quale delle due sia superiore, perché lo studio che ce lo direbbe non è mai stato disegnato. E non è stato disegnato non perché fosse scientificamente difficile — sarebbe stato facilissimo — ma perché non conveniva a nessuno.

La domanda che resta

La ketamina non è diventata un antidepressivo nel 2019. Lo era già, e lo sapevamo da vent’anni. Nel 2019 è diventata un antidepressivo rimborsabile. Sono due cose diverse, e confonderle è il modo più elegante per non accorgersi del problema.

Il punto non è demonizzare un’azienda che ha fatto il suo mestiere dentro regole che le abbiamo dato noi. Il punto è che se l’unico modo per portare un farmaco vecchio ed efficace al letto del paziente è aspettare che qualcuno trovi il modo di rimetterci sopra un brevetto, allora il problema non è l’azienda: è il sistema di finanziamento della ricerca. E quello, a differenza del brevetto, è una cosa pubblica. Cioè nostra.

ELEKT-D dimostra che gli studi che nessuno vuole pagare si possono fare lo stesso, se un ente pubblico decide che vale la pena farli. La domanda vera, allora, non è perché l’industria non abbia studiato la ketamina generica: è ovvio perché. La domanda è perché non l’abbiamo fatto noi.

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