Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Sertralina
L’SSRI con la maggiore affinità residua per il trasportatore della dopamina: da qui il suo profilo lievemente attivante.
1Struttura e proprietà chimiche
La sertralina è un derivato naftalenamminico (una tetralina sostituita) con due centri stereogenici: la molecola in commercio è l’enantiomero puro (1S,4S). Il farmaco è formulato come cloridrato: ogni compressa da 50 mg contiene sertralina cloridrato equivalente a 50 mg di sertralina base.
Il nucleo diclorofenilico è responsabile dell’elevata lipofilia e dell’affinità per il trasportatore della serotonina; la catena metilamminica secondaria è il farmacoforo basico che interagisce con il sito di legame del SERT.
2Storia
La sertralina nasce nei laboratori Pfizer negli anni Settanta, all’interno di un programma che cercava inibitori del reuptake della noradrenalina. La molecola capostipite era la tametralina, uno stimolante che venne abbandonato. Fu la modifica strutturale di quel composto — l’aggiunta dei due cloro sull’anello fenilico e l’inversione stereochimica — a produrre, inaspettatamente, una molecola con selettività per il trasportatore della serotonina anziché della noradrenalina.
È una storia che vale la pena ricordare, perché smentisce la narrazione ordinata della farmacologia razionale: la sertralina non è stata disegnata a tavolino a partire dall’ipotesi serotoninergica della depressione. È il prodotto di una deviazione da un programma di ricerca che puntava altrove. L’approvazione FDA arriva nel 1991, tre anni dopo la fluoxetina.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
Le indicazioni che seguono sono quelle riportate al paragrafo 4.1 del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
- Episodi depressivi maggiori e prevenzione della ricorrenza di episodi depressivi maggiori.
- Disturbo da attacchi di panico, associato o meno ad agorafobia.
- Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), in pazienti adulti e in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni.
- Disturbo d’ansia sociale.
- Disturbo post-traumatico da stress (PTSD).
Il DOC è l’unica indicazione pediatrica autorizzata. Il RCP dichiara esplicitamente che «non è stata dimostrata l’efficacia in pazienti pediatrici con disturbi depressivi maggiori»: l’uso della sertralina nella depressione del minore è, in Italia, fuori indicazione.
4Nomi commerciali
L’originatore è Zoloft®. La molecola è oggi ampiamente genericata: la Banca Dati Farmaci di AIFA riporta numerose specialità equivalenti commercializzate con il nome del principio attivo seguito da quello dell’azienda — fra le altre Sertralina Zentiva, Sertralina Accord, Sertralina Pensa, Sertralina Tecnigen, Sertralina Sun. Le forme farmaceutiche disponibili sono compresse rivestite con film da 50 mg e 100 mg.
L’elenco delle specialità effettivamente in commercio cambia nel tempo, e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte da consultare è sempre la banca dati AIFA aggiornata.
5Posologia
| Indicazione | Dose iniziale | Titolazione | Dose massima |
|---|---|---|---|
| Depressione e DOC (adulto) | 50 mg/die | Incrementi di 50 mg a intervalli di almeno 1 settimana | 200 mg/die |
| Panico, PTSD, ansia sociale (adulto) | 25 mg/die, poi 50 mg/die dopo 1 settimana | ||
| DOC, 13–17 anni | 50 mg una volta al giorno | Incrementi di 50 mg, non più frequenti di 1 settimana | 200 mg/die |
| DOC, 6–12 anni | 25 mg una volta al giorno; a 50 mg dopo 1 settimana | Incrementi di 50 mg, non più frequenti di 1 settimana | 200 mg/die |
Il motivo per cui nel panico si parte da 25 mg e non da 50 non è la prudenza generica: il RCP afferma che questo schema riduce la frequenza degli effetti indesiderati che caratterizzano il disturbo da attacchi di panico nella fase iniziale. È l’attivazione precoce — l’ansia paradossa dei primi giorni — che fa abbandonare la terapia al paziente con panico. Partire piano non è timidezza: è aderenza.
Nel bambino, il RCP raccomanda esplicitamente di tenere conto del peso corporeo, generalmente inferiore, quando si supera la soglia dei 50 mg.
6Farmacocinetica
Assorbimento. Dopo dosi orali di 50–200 mg/die per 14 giorni, il picco plasmatico si raggiunge fra 4,5 e 8,4 ore. Il cibo non altera in modo significativo la biodisponibilità delle compresse.
Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è elevato: circa il 98%.
Metabolismo. La sertralina subisce un ampio metabolismo epatico di primo passaggio. È metabolizzata da più vie — CYP3A4, CYP2C19 e CYP2B6 — e questa ridondanza è clinicamente rilevante: nessun singolo citocromo è collo di bottiglia, il che rende la molecola meno vulnerabile ai polimorfismi e alle interazioni rispetto ad altri SSRI. Sertralina e il suo metabolita principale, la N-desmetilsertralina, sono inoltre substrati della glicoproteina P.
Eliminazione. L’emivita plasmatica media è di circa 26 ore (range 22–36 ore); lo steady state si raggiunge dopo circa una settimana di somministrazione una volta al giorno, con un accumulo di circa 2 volte. L’emivita della N-desmetilsertralina è molto più lunga: 62–104 ore. Meno dello 0,2% della sertralina viene escreto immodificato nelle urine.
Linearità. La farmacocinetica è proporzionale alla dose nell’intervallo 50–200 mg.
7Farmacodinamica
La sertralina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI): si lega al trasportatore presinaptico della serotonina (SERT) e ne blocca il reuptake, aumentando la concentrazione di 5-HT nella fessura sinaptica.
Ma la selettività di un SSRI non è mai assoluta, e le deviazioni contano. La sertralina ha, fra gli SSRI, l’affinità relativamente più elevata per il trasportatore della dopamina (DAT): l’effetto è modesto e diventa apprezzabile solo alle dosi più alte, ma è il razionale farmacologico di quel profilo lievemente più attivante che molti clinici osservano rispetto, per esempio, alla paroxetina. Possiede inoltre un legame significativo ai recettori sigma-1, di rilevanza clinica ancora non chiarita.
La sertralina è invece priva di affinità clinicamente significativa per i recettori muscarinici, istaminergici H1 e alfa-adrenergici. È questa assenza — più della presenza — a spiegarne il profilo di tollerabilità: niente sedazione antistaminica, niente stipsi e secchezza delle fauci anticolinergiche, niente ipotensione ortostatica alfa-mediata. Il vantaggio degli SSRI sui triciclici non sta in ciò che fanno, ma in ciò che hanno smesso di fare.
8Effetti collaterali
Le frequenze seguono la classificazione del RCP (§ 4.8).
| Frequenza | Reazioni |
|---|---|
| Molto comune (≥1/10) | Insonnia; nausea; diarrea; secchezza delle fauci; cefalea; capogiro; sonnolenza; eiaculazione ritardata; affaticamento |
| Comune (≥1/100, <1/10) | Ansia, agitazione, riduzione della libido, bruxismo; tremore; disturbi visivi; palpitazioni; dispepsia, dolore addominale, vomito, stipsi; iperidrosi; mialgia; disfunzione erettile; aumento o diminuzione dell’appetito; infezioni delle vie respiratorie superiori, faringite |
| Non comune / raro | Iponatriemia e sindrome da inappropriata secrezione di ADH; ipersensibilità e reazioni anafilattoidi; leucopenia, trombocitopenia; iperprolattinemia; ipotiroidismo; convulsioni; ideazione e comportamento suicidari |
Tre punti che non vanno persi nell’elenco. L’iponatriemia (spesso da SIADH) è la reazione avversa che uccide di più in geriatria e passa più facilmente inosservata: il paziente è confuso, e si attribuisce la confusione alla depressione. Le disfunzioni sessuali — eiaculazione ritardata molto comune, calo della libido e disfunzione erettile comuni — sono la prima causa di abbandono silenzioso della terapia: se non le si chiede esplicitamente, il paziente non le riferisce e semplicemente smette.
Infine, la sindrome serotoninergica in caso di associazione con IMAO, altri serotoninergici, triptani, tramadolo o iperico: è una controindicazione, non una cautela.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.