Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Fluoxetina
L’SSRI che non se ne va: persiste in circolo per oltre un mese dopo la sospensione. È il suo pregio e la sua trappola.
1Struttura e proprietà chimiche
La fluoxetina è una fenilpropilammina: una catena metilamminica legata a un carbonio che porta un anello fenilico e un ossigeno etereo, il quale a sua volta collega un secondo anello aromatico recante un gruppo trifluorometilico.
Quel gruppo −CF₃ non è un ornamento. Il fluoro è piccolo ed estremamente elettronegativo: conferisce alla molecola lipofilia e — soprattutto — resistenza metabolica. È la ragione strutturale della caratteristica che definisce clinicamente questo farmaco: la sua emivita interminabile.
La fluoxetina in commercio è una miscela racemica dei due enantiomeri.
2Storia
La fluoxetina è il capostipite. Sintetizzata nei laboratori Eli Lilly negli anni Settanta da Bryan Molloy e Klaus Schmiegel, arriva sul mercato americano nel 1987 col nome di Prozac, ed è il primo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina a diventare un farmaco di massa.
Il suo impatto va molto oltre la farmacologia. Il Prozac ha cambiato il modo in cui l’Occidente parla della depressione: l’ha spostata dal territorio della colpa e del carattere a quello della biologia. È stato un progresso enorme sul piano dello stigma — e, insieme, l’inizio di una semplificazione che paghiamo ancora, quella dello «squilibrio chimico» come spiegazione unica della sofferenza mentale. La fluoxetina non ha mai dimostrato l’ipotesi serotoninergica della depressione: l’ha resa popolare. Sono due cose diverse.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Episodi di depressione maggiore.
- Disturbo ossessivo-compulsivo.
- Bulimia nervosa: in associazione alla psicoterapia, per la riduzione dell’alimentazione incontrollata e delle condotte di purificazione.
Episodio di depressione maggiore da moderato a grave, se la depressione non risponde alla terapia psicologica dopo 4–6 sedute. Il RCP aggiunge una prescrizione che non è negoziabile: «I farmaci antidepressivi devono essere somministrati ai bambini o ai giovani con depressione da moderata a grave solo in contemporanea a una terapia psicologica.»
È un dato che vale la pena isolare, perché ordina un campo confuso. Fra gli SSRI, nella depressione del minore, in Italia solo la fluoxetina è in indicazione — dagli 8 anni. La sertralina è autorizzata nel minore ma solo per il DOC, e il suo RCP dichiara esplicitamente che l’efficacia nella depressione pediatrica non è dimostrata. Non è una sfumatura burocratica: è la differenza fra prescrivere in indicazione e prescrivere off-label.
4Nomi commerciali
L’originatore è Prozac®. La molecola è oggi largamente genericata: in commercio si trovano numerose specialità equivalenti a nome del principio attivo — fra le altre Fluoxetina EG, Fluoxetina DOC Generici, Fluoxetina Sandoz, Fluoxetina Ratiopharm, Fluoxetina Almus, Fluoxetina Fidia. Le forme comprendono capsule rigide e soluzione orale — quest’ultima essenziale in pediatria, perché la capsula da 20 mg non consente la dose iniziale di 10 mg.
5Posologia
| Indicazione | Dose | Note |
|---|---|---|
| Depressione maggiore — adulti e anziani | 20 mg/die | Rivalutare a 3–4 settimane. Se la risposta è insufficiente, aumento graduale fino a un massimo di 60 mg/die. Trattare per almeno 6 mesi |
| Disturbo ossessivo-compulsivo — adulti e anziani | 20 mg/die | Possibile incremento; mantenere la dose efficace più bassa |
| Bulimia nervosa — adulti e anziani | 60 mg/die | L’efficacia oltre i 3 mesi non è stata dimostrata |
| Depressione — bambini e adolescenti dagli 8 anni | Inizio a 10 mg/die; dopo 2–3 settimane si può salire a 20 mg/die | Avvio e monitoraggio sotto supervisione di uno specialista. Esperienza scarsa sopra i 20 mg. Dati limitati oltre le 9 settimane |
Il RCP segnala che nei bambini le concentrazioni plasmatiche di fluoxetina sono circa doppie rispetto agli adolescenti, e quelle di norfluoxetina 1,5 volte più alte — e che i livelli dipendono dal peso corporeo, risultando più elevati nei bambini che pesano meno. Conseguenza pratica: nel bambino piccolo l’effetto terapeutico si può ottenere con dosi più basse. Non è prudenza generica: è cinetica.
6Farmacocinetica
Assorbimento. Ben assorbita per via orale; il cibo non influenza la biodisponibilità. Picco plasmatico a 6–8 ore.
Distribuzione. Legame proteico elevato (circa 95%) e volume di distribuzione molto ampio: 20–40 l/kg.
Metabolismo. Cinetica non lineare, con effetto di primo passaggio epatico. La fluoxetina è ampiamente metabolizzata dall’enzima polimorfo CYP2D6, e produce un metabolita attivo, la norfluoxetina.
Eliminazione. Ed è qui che questa molecola si distingue da tutte le altre. L’emivita della fluoxetina è di 4–6 giorni; quella della norfluoxetina di 4–16 giorni. Il RCP ne trae la conseguenza esplicita: queste emivite «sono responsabili della persistenza del farmaco per 5–6 settimane dopo la sua sospensione». L’eliminazione è prevalentemente renale (circa 60%). Lo steady state si raggiunge solo dopo diverse settimane.
Quelle 5–6 settimane di persistenza sono il tratto che governa tutta la clinica della fluoxetina, in due direzioni opposte.
In positivo: è l’SSRI che dà meno sindrome da interruzione. Il paziente che salta una dose — o tre — non se ne accorge, perché la molecola si auto-scala da sola. Nel paziente con scarsa aderenza è un vantaggio reale.
In negativo: sospendere la fluoxetina non significa averla tolta. Se dovete passare a un IMAO, o se compare una sindrome serotoninergica, il farmaco resta in circolo per oltre un mese. Il periodo di washout prima di un IMAO è, per questo, molto più lungo che con gli altri SSRI. È l’errore che si paga più caro.
La fluoxetina non è solo substrato del CYP2D6: ne è anche un potente inibitore. Insieme alla paroxetina, è l’SSRI con il maggior potenziale di interazione farmacologica. Alza le concentrazioni di antipsicotici, triciclici, beta-bloccanti, alcuni antiaritmici — e riduce l’attivazione del tamoxifene, che del 2D6 ha bisogno per funzionare. In un paziente politrattato, questa non è una nota a piè di pagina.
7Farmacodinamica
La fluoxetina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina: blocca il trasportatore presinaptico SERT e aumenta la disponibilità di 5-HT nella fessura sinaptica. È priva di affinità clinicamente rilevante per i recettori muscarinici, istaminergici e alfa-adrenergici — l’assenza che, come per tutti gli SSRI, ne definisce il profilo di tollerabilità rispetto ai triciclici.
Fra gli SSRI ha però un tratto proprio: un certo antagonismo 5-HT2C. È il razionale farmacologico del suo profilo lievemente attivante — l’insonnia è, non a caso, l’unica reazione avversa psichiatrica classificata come «molto comune» nel suo RCP — e contribuisce a spiegare perché sia l’SSRI meno associato ad aumento di peso, e l’unico con un’indicazione nella bulimia.
Vale la pena ricordare che l’aumento della serotonina sinaptica è immediato, mentre l’effetto antidepressivo richiede settimane. È l’osservazione che, da sola, smonta la versione ingenua dell’ipotesi serotoninergica: se bastasse alzare la serotonina, il farmaco funzionerebbe il primo giorno. L’effetto terapeutico dipende da adattamenti a valle — desensibilizzazione degli autorecettori, neuroplasticità — che il farmaco innesca ma non è.
8Effetti collaterali
| Frequenza | Reazioni |
|---|---|
| Molto comune (≥ 1/10) | Insonnia; cefalea; diarrea, nausea; affaticamento |
| Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Ansia, nervosismo, irrequietezza, tensione, disturbi del sonno, sogni anormali; diminuzione della libido; disturbi dell’attenzione, capogiro, tremore, sonnolenza; diminuzione dell’appetito; disfunzioni sessuali; iperidrosi |
| Non comune | Depersonalizzazione, umore elevato, euforia, orgasmo anormale, bruxismo; ideazione e comportamento suicidari |
| Raro | Iponatriemia (anche con sodio sierico sotto 110 mmol/l) e SIADH; ipomania, mania; allucinazioni, agitazione, attacchi di panico, confusione, aggressività; reazione anafilattoide; trombocitopenia, neutropenia, leucopenia |
Il viraggio maniacale. Ipomania e mania sono classificate come rare, ma nel paziente con bipolarità non riconosciuta la fluoxetina — attivante e a lunghissima emivita — è fra gli antidepressivi più insidiosi: se il viraggio parte, non basta sospendere il farmaco per fermarlo. Prima di prescrivere un antidepressivo va sempre indagata la storia di episodi ipomaniacali.
L’iponatriemia è rara ma potenzialmente grave, soprattutto nell’anziano, e si maschera dietro una «confusione» che si attribuisce alla depressione.
Le disfunzioni sessuali sono comuni e sono la prima causa di abbandono silenzioso della terapia. Se non le si chiede esplicitamente, il paziente non le riferisce: smette e basta.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.