Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Paroxetina
Inibisce il citocromo che la metabolizza: la cinetica è non lineare, e raddoppiare la dose più che raddoppia la concentrazione.
1Struttura e proprietà chimiche
La paroxetina è una fenilpiperidina: un anello piperidinico che porta, da un lato, un fluorofenile e, dall’altro, un gruppo metilenico legato via etere a un anello benzodiossolico. Ha due centri stereogenici, ed è commercializzata come il singolo stereoisomero (3S,4R).
Rispetto agli altri SSRI, la paroxetina è la molecola più rigida e ingombrante. Questa rigidità le conferisce la più alta affinità per il SERT dell’intera classe — è il più potente inibitore della ricaptazione della serotonina in commercio — ma le lascia anche una residua affinità muscarinica che gli altri SSRI non hanno.
2Storia
Sviluppata dalla danese Ferrosan e poi da SmithKline Beecham, la paroxetina entra in commercio nel 1992 come Paxil (in Italia Seroxat), e diventa rapidamente uno degli SSRI più prescritti al mondo.
La sua storia, però, è anche una delle pagine più buie della psicofarmacologia recente. Lo Studio 329, pubblicato nel 2001, concluse che la paroxetina era «generalmente ben tollerata ed efficace» negli adolescenti depressi. Una rianalisi indipendente dei dati grezzi, pubblicata nel 2015, arrivò alla conclusione opposta: nessuna efficacia dimostrata, e un aumento degli eventi avversi gravi, incluse ideazione e comportamento suicidari.
Non è una nota storica marginale, ed è il motivo per cui apro la scheda con questo. Il RCP che leggiamo oggi porta ancora quella cicatrice — ed è, come vedremo, esplicito.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Episodio di depressione maggiore.
- Disturbo ossessivo-compulsivo.
- Disturbo da attacchi di panico, con o senza agorafobia.
- Disturbo d’ansia sociale / fobia sociale.
- Disturbo d’ansia generalizzata.
- Disturbo da stress post-traumatico.
Questo paragrafo va letto per intero, perché è insolitamente diretto. Il RCP afferma che la paroxetina non deve essere usata nel trattamento di bambini e adolescenti (7–17 anni), «in quanto è stato riscontrato in studi clinici controllati come la paroxetina sia associata ad un aumento del rischio di comportamento suicidario e di atteggiamento ostile. Inoltre in tali studi l’efficacia non è stata dimostrata in modo adeguato.»
Non è la solita formula sulla mancanza di dati. È il contrario: i dati ci sono, e dicono che il farmaco fa male e non funziona in quella fascia d’età. È l’eredità dello Studio 329, scritta in un documento regolatorio.
4Nomi commerciali
L’originatore in Italia è Seroxat®; in commercio anche Sereupin®, Daparox®, Eutimil® e numerose specialità equivalenti a nome del principio attivo — fra le altre Paroxetina EG, Paroxetina Teva, Paroxetina DOC, Paroxetina Zentiva, Paroxetina Aurobindo.
5Posologia
Il RCP dà un’indicazione di somministrazione precisa: una volta al giorno, al mattino, con del cibo. Le compresse vanno deglutite, non masticate.
| Indicazione | Dose iniziale | Dose raccomandata | Massimo |
|---|---|---|---|
| Depressione maggiore | 20 mg/die | 50 mg/die | |
| Disturbo ossessivo-compulsivo | 20 mg/die | 40 mg/die (incrementi di 10 mg) | 60 mg/die |
| Disturbo da attacchi di panico | 10 mg/die | 40 mg/die (incrementi di 10 mg) | 60 mg/die |
| Disturbo d’ansia sociale | 20 mg/die | 50 mg/die | |
| Disturbo d’ansia generalizzata | 20 mg/die | 50 mg/die | |
| Disturbo da stress post-traumatico | 20 mg/die | 50 mg/die | |
| Anziani | Come nell’adulto | 40 mg/die | |
| Bambini e adolescenti (7–17 anni) | Non deve essere usata | ||
Il RCP motiva esplicitamente la dose iniziale dimezzata nel disturbo da attacchi di panico: «un basso dosaggio iniziale è raccomandato per ridurre al minimo il potenziale peggioramento» della sintomatologia. È l’attivazione ansiosa paradossa delle prime giornate — quella che il paziente con panico legge come un attacco, e che lo fa smettere. Con la paroxetina, che è il più potente SSRI sul SERT, questo rischio è particolarmente concreto.
6Farmacocinetica
Assorbimento. Ben assorbita, ma soggetta a un ampio metabolismo di primo passaggio: la quota che raggiunge il circolo sistemico è inferiore a quella assorbita.
Cinetica non lineare — ed è il punto. Il RCP lo spiega con chiarezza: aumentando la dose, l’effetto di primo passaggio si satura parzialmente e la clearance plasmatica si riduce. Il risultato è «un aumento non proporzionato delle concentrazioni plasmatiche». In pratica: raddoppiare la dose più che raddoppia la concentrazione. È l’opposto dell’escitalopram, che ha cinetica lineare.
Metabolismo. I metaboliti sono prodotti polari e coniugati, praticamente privi di attività farmacologica.
Eliminazione. Emivita variabile, generalmente di circa un giorno. Meno del 2% è escreto immodificato nelle urine; circa il 64% della dose è escreto come metaboliti per via urinaria e circa il 36% con le feci.
La paroxetina è, insieme alla fluoxetina, il più potente inibitore del CYP2D6 fra gli SSRI. Ma con una particolarità: è anche substrato di quello stesso enzima. Inibisce il citocromo che la metabolizza. È questa autoinibizione a produrre la cinetica non lineare.
Le conseguenze pratiche sono due. Verso il paziente: alza le concentrazioni di antipsicotici, triciclici, beta-bloccanti, e riduce l’attivazione del tamoxifene — associazione da evitare nella donna in terapia adiuvante per carcinoma mammario. Verso sé stessa: un incremento di dose apparentemente modesto può produrre un salto di concentrazione sproporzionato.
7Farmacodinamica
La paroxetina è l’inibitore più potente del SERT fra gli SSRI in commercio, e in questo è la più «pura» espressione della classe.
Ha però due caratteristiche che la distinguono dalle altre, ed entrambe pesano sulla clinica.
La prima è una modesta affinità muscarinica — l’unica fra gli SSRI ad averne una clinicamente apprezzabile. Da qui la secchezza delle fauci, la stipsi e, nell’anziano, un contributo al carico anticolinergico complessivo che non è irrilevante quando si valuta il rischio cognitivo.
La seconda è una debole inibizione della ricaptazione della noradrenalina, che compare alle dosi più alte.
Il tratto che però definisce clinicamente questo farmaco è un altro, ed è la combinazione fra emivita di circa 24 ore, assenza di metaboliti attivi e cinetica non lineare. È la ricetta esatta della sindrome da interruzione.
8Effetti collaterali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Sessuale — la più frequente della classe | Disfunzioni sessuali: calo della libido, eiaculazione ritardata, anorgasmia, disfunzione erettile. La paroxetina ha l’incidenza più alta fra gli SSRI |
| Anticolinergico | Secchezza delle fauci, stipsi — assenti o trascurabili con gli altri SSRI |
| Metabolico | Aumento di peso — il più marcato fra gli SSRI |
| Sistema nervoso | Sonnolenza (più sedativa degli altri SSRI), capogiro, tremore, cefalea, insonnia |
| Gastrointestinale | Nausea, riduzione dell’appetito |
| Altro | Iperidrosi; iponatriemia e SIADH; viraggio ipomaniacale; sanguinamenti anomali |
Non è un’opinione: è una conseguenza aritmetica di emivita breve, nessun metabolita attivo e cinetica non lineare. Alla sospensione — o anche solo saltando una dose — compaiono capogiri, parestesie e brain zaps, nausea, ansia, irritabilità, insonnia, sintomi simil-influenzali.
La sospensione va condotta molto gradualmente, su settimane o mesi, e talvolta richiede formulazioni liquide per scalare sotto i 10 mg. Il paziente va avvertito prima di iniziare la terapia. Non farlo significa consegnargli, mesi dopo, l’idea di essere «dipendente» — o che il problema sia lui.
La paroxetina è l’SSRI su cui esistono i segnali più consistenti di rischio malformativo cardiaco nel primo trimestre. Non è il primo SSRI da scegliere in una donna in età fertile che non usi contraccezione, e in gravidanza la scelta va sempre discussa con lo specialista.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.