Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Duloxetina
Non è «un antidepressivo dato per il dolore»: agisce sulle vie discendenti, e l’effetto analgesico è indipendente da quello sull’umore.
1Struttura e proprietà chimiche
La duloxetina è una propanammina che unisce tre elementi: un anello tiofenico (l’unico psicofarmaco di uso comune a contenerne uno), un legame etereo a un naftalene, e una catena metilamminica secondaria.
È somministrata come singolo enantiomero — quello S. La formulazione è in capsule gastroresistenti: la duloxetina è instabile in ambiente acido, e senza il rivestimento si degraderebbe nello stomaco.
2Storia
Sviluppata da Eli Lilly e approvata nel 2004, la duloxetina è il secondo SNRI dopo la venlafaxina. Ma nasce con un’ambizione diversa, e più interessante.
La venlafaxina è sbilanciata sulla serotonina, e recluta la noradrenalina solo alle dosi alte. La duloxetina è progettata per inibire entrambi i trasportatori in modo bilanciato e già alla dose terapeutica standard. Non è un SSRI che diventa SNRI salendo: è un SNRI dal primo giorno.
Questa scelta ha avuto una conseguenza che ha finito per definire il farmaco: la duloxetina è diventata, prima ancora che un antidepressivo, il farmaco del dolore.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Disturbo depressivo maggiore.
- Dolore neuropatico diabetico periferico.
- Disturbo d’ansia generalizzato.
È l’unico antidepressivo di questo repertorio con un’indicazione registrata per una condizione dolorosa. Non è un uso off-label: è in scheda tecnica.
Il RCP: la duloxetina non deve essere usata nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni per il disturbo depressivo maggiore, «a causa di problemi di sicurezza ed efficacia».
4Nomi commerciali
L’originatore è Cymbalta® (Eli Lilly); in Italia è in commercio anche come Xeristar®. Numerose le specialità equivalenti a nome del principio attivo — fra le altre Duloxetina Sandoz, Duloxetina Teva, Duloxetina Zentiva. La forma è la capsula rigida gastroresistente, da 30 e 60 mg.
5Posologia
| Indicazione | Dose di partenza e mantenimento | Note |
|---|---|---|
| Disturbo depressivo maggiore | 60 mg una volta al giorno | Dosi fino a 120 mg/die sono state valutate per la sicurezza, ma il RCP avverte che non c’è evidenza clinica che i non responder alla dose iniziale traggano beneficio dall’aumento |
| Dolore neuropatico diabetico periferico | 60 mg al giorno | Fino a un massimo di 120 mg/die in dosi frazionate uguali |
| Disturbo d’ansia generalizzato | 30 mg una volta al giorno | In caso di risposta insufficiente, salire a 60 mg (dose di mantenimento abituale). Se coesiste depressione maggiore: partire già da 60 mg |
| Sotto i 18 anni | Non deve essere usata | |
Questa riga del RCP merita di essere presa sul serio, perché contraddice un automatismo diffuso: nella depressione, non c’è evidenza clinica che i pazienti che non rispondono a 60 mg traggano beneficio da dosi superiori. Portare a 90 o 120 mg un non responder significa, nella maggior parte dei casi, aggiungere effetti collaterali senza aggiungere efficacia. Se 60 mg non funzionano dopo un tempo adeguato, la mossa corretta è cambiare strategia, non alzare la dose.
6Farmacocinetica
Assorbimento. Ben assorbita; Cmax a 6 ore. La biodisponibilità orale assoluta è molto variabile: dal 32% all’80%, in media 50%. Il cibo ritarda il picco (da 6 a 10 ore) e riduce marginalmente l’assorbimento, senza rilevanza clinica.
Distribuzione. Legame proteico elevatissimo: circa 96%.
Metabolismo. Ampio, tramite CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6, seguito da coniugazione.
Eliminazione. Emivita da 8 a 17 ore (in media 12).
Il RCP lo dichiara esplicitamente: la farmacocinetica della duloxetina mostra «un’ampia variabilità interindividuale (generalmente del 50–60%)», dovuta a sesso, età, fumo e stato di metabolizzatore del CYP2D6.
Non è un dettaglio da farmacologi. Significa che due pazienti alla stessa dose possono avere concentrazioni plasmatiche molto diverse — e quindi risposte e tollerabilità molto diverse. Il fumo, in particolare, induce il CYP1A2 e abbassa le concentrazioni: chi fuma può aver bisogno di più farmaco, e chi smette di fumare durante la terapia può ritrovarsi improvvisamente sovradosato.
Il RCP è netto: la duloxetina non deve essere usata nei pazienti con epatopatia con compromissione epatica. E riporta casi di danno epatico con aumenti marcati delle transaminasi (oltre 10 volte il limite superiore), epatite e ittero, per lo più nei primi mesi di trattamento, di tipo essenzialmente epatocellulare. Non è un effetto raro da manuale: è una ragione concreta per non prescriverla a chi beve, e per controllare le transaminasi se compaiono astenia, nausea persistente, urine scure o ittero.
7Farmacodinamica
La duloxetina è un inibitore bilanciato della ricaptazione di serotonina e noradrenalina. A differenza della venlafaxina, il doppio meccanismo è già pienamente operativo alla dose standard di 60 mg.
Ed è questo che spiega la sua indicazione nel dolore. Le vie discendenti che dal tronco encefalico modulano la trasmissione nocicettiva a livello del midollo spinale sono serotoninergiche e noradrenergiche. Potenziando entrambe, la duloxetina rinforza il sistema endogeno di inibizione del dolore.
Il punto clinico che va colto — e che troppo spesso si perde — è questo: l’effetto analgesico è indipendente da quello antidepressivo. Non funziona «perché il paziente è meno depresso e quindi soffre meno». Funziona sul dolore di per sé, anche in pazienti non depressi, e con una latenza più breve. Chiamarla «antidepressivo dato per il dolore» è farmacologicamente sbagliato: è un modulatore delle vie discendenti, che si dà anche per la depressione.
Non ha attività muscarinica, istaminergica o alfa-adrenergica di rilievo.
8Effetti collaterali
| Ambito | Manifestazioni |
|---|---|
| Gastrointestinale | Nausea (il più frequente, spesso iniziale), secchezza delle fauci, stipsi, diarrea, riduzione dell’appetito |
| Sistema nervoso | Cefalea, capogiro, sonnolenza, insonnia, tremore |
| Epatico — richiede attenzione attiva | Aumento delle transaminasi, epatite, ittero, danno epatocellulare (soprattutto nei primi mesi) |
| Cardiovascolare | Aumento della pressione arteriosa, palpitazioni |
| Sessuale | Calo della libido, eiaculazione ritardata, disfunzione erettile, anorgasmia |
| Altro | Iperidrosi; iponatriemia e SIADH; ritenzione urinaria (effetto noradrenergico sullo sfintere) |
| Alla sospensione | Sindrome da interruzione: capogiri, parestesie, nausea, irritabilità. Sospensione graduale |
La duloxetina dà il meglio in un profilo preciso: il depresso con dolore cronico — neuropatia diabetica, fibromialgia, lombalgia cronica. In quel paziente un solo farmaco copre due bersagli, e l’effetto sul dolore non aspetta la remissione dell’umore. Nel depresso senza dolore, invece, non ha vantaggi dimostrati sugli SSRI, e porta con sé un profilo di tollerabilità peggiore e un rischio epatico che gli SSRI non hanno. La scelta si fa sul paziente, non sul farmaco.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.