Parte VIII · Psicofarmaci in Italia · Antidepressivi
Clomipramina
Nel disturbo da panico il RCP prescrive di partire da 10 mg. Dieci: perché l’attivazione ansiosa iniziale, con questa molecola, è violenta.
1Struttura e proprietà chimiche
La clomipramina è la 3-cloroimipramina: il triciclico capostipite — l’imipramina — con un singolo atomo di cloro aggiunto su un anello aromatico.
Un atomo. È tutta la differenza. Quel cloro sposta drasticamente la selettività della molecola verso il trasportatore della serotonina, rendendo la clomipramina, di gran lunga, il triciclico più serotoninergico mai prodotto. Ed è la ragione per cui, in una classe altrimenti superata, la clomipramina resta insostituibile.
2Storia
Sviluppata dalla Geigy e in commercio dal 1970, la clomipramina nasce come antidepressivo. Ma la sua consacrazione arriva altrove.
Negli anni Ottanta si scopre che è drammaticamente efficace nel disturbo ossessivo-compulsivo — un disturbo che, fino ad allora, era considerato di fatto intrattabile con i farmaci. È la prima molecola a dimostrare che il DOC risponde. Ed è quella scoperta a fondare l’ipotesi serotoninergica del disturbo ossessivo: i triciclici noradrenergici non funzionavano, la clomipramina sì — e la differenza era la serotonina.
Quarant’anni dopo, con gli SSRI ampiamente disponibili e molto meglio tollerati, la clomipramina resta ancora oggi, in molte meta-analisi, il farmaco più efficace nel DOC. Non è il primo che si usa. Ma è quello a cui si torna quando gli altri hanno fallito.
3Indicazioni terapeutiche autorizzate in Italia
- Stati depressivi di varia eziologia e sintomatologia: endogeni, reattivi, neurotici, organici, mascherati, forme involutive; depressione associata a schizofrenia e disturbi di personalità; sindromi depressive da presenilità o senilità, da stati dolorosi cronici e da disturbi somatici cronici.
- Sindromi ossessivo-compulsive.
- Fobie.
- Attacchi di panico.
- Stati dolorosi cronici — indipendentemente dalla presenza o meno di una sindrome depressiva associata.
La nosografia del RCP è visibilmente datata («depressione endogena», «forme involutive»): è un documento che porta i segni della sua epoca.
4Nomi commerciali
In Italia la clomipramina è commercializzata come Anafranil®, in compresse rivestite (10 e 25 mg), compresse a rilascio prolungato (75 mg) e soluzione iniettabile (25 mg/2 ml), utilizzabile per via intramuscolare o in infusione endovenosa.
5Elenco completo dei marchi
Le specialità in commercio in Italia sono verificate sulle liste AIFA di classe A e H aggiornate al 31 marzo 2026. L’elenco cambia nel tempo e alcune confezioni possono risultare in carenza: la fonte che prevale è sempre la Banca Dati Farmaci di AIFA.
6Posologia
Il RCP prescrive, prima di avviare la terapia: trattare adeguatamente un’eventuale ipokaliemia (per il rischio di QT lungo) e controllare la pressione arteriosa, perché i soggetti con ipotensione posturale o problemi circolatori possono reagire al farmaco con una caduta pressoria.
| Indicazione / via | Avvio | Titolazione e mantenimento |
|---|---|---|
| Depressione, DOC, fobie — orale | 50–75 mg/die (25 mg 2–3 volte al giorno ai pasti, oppure 75 mg a rilascio prolungato la sera) | Nella prima settimana, incrementi di 25 mg ogni pochi giorni fino a 100–150 mg/die. Nei casi gravi fino a un massimo di 250 mg/die. Mantenimento: 50–100 mg/die |
| Depressione, DOC, fobie — intramuscolare | 25–50 mg/die (1–2 fiale) | Incrementi di 25 mg/die fino a 100–150 mg/die |
| Depressione, DOC, fobie — infusione endovenosa | 50–75 mg (2–3 fiale) una volta al giorno | |
| Attacchi di panico | 10 mg/die, possibilmente in associazione con una benzodiazepina | Aumentare secondo tollerabilità, sospendendo gradualmente la benzodiazepina. Dose usuale 25–100 mg/die; se necessario fino a 150 mg/die |
Non è un refuso: il RCP prescrive di iniziare con una compressa da 10 mg, e suggerisce di coprire l’avvio con una benzodiazepina, da scalare poi gradualmente.
La ragione è la stessa che abbiamo visto con gli SSRI, ma qui portata all’estremo: la clomipramina è potentemente serotoninergica, e nel paziente con panico l’attivazione ansiosa iniziale è violenta. Partire da dosi antidepressive significa scatenare quello che il paziente leggerà come il peggior attacco della sua vita — e perderlo. Dieci milligrammi, e pazienza.
Il RCP: «La brusca interruzione della terapia con Anafranil deve essere evitata a causa di possibili sintomi di astinenza». Dopo un uso prolungato, il trattamento va interrotto gradualmente e il paziente monitorato attentamente.
7Farmacocinetica
Metabolismo. Epatico, con formazione del metabolita attivo desmetilclomipramina — che, a differenza del composto originario, è prevalentemente noradrenergico. La molecola madre inibisce la serotonina, il figlio la noradrenalina: nel paziente convivono due farmaci con due profili diversi.
Interazioni. Il RCP raccomanda cautela nell’incremento delle dosi quando la clomipramina è somministrata insieme a farmaci che prolungano l’intervallo QT o ad altri farmaci serotoninergici, per il rischio rispettivamente di QT lungo e di tossicità serotoninergica.
La clomipramina è il triciclico su cui questo rischio è più concreto, proprio perché è il più serotoninergico. Associarla a un SSRI, a un IMAO, a un triptano, al tramadolo o all’iperico non è una manovra da fare con leggerezza. Con gli IMAO è una controindicazione assoluta.
8Farmacodinamica
La clomipramina inibisce la ricaptazione di serotonina e noradrenalina, ma con uno sbilanciamento marcato: è di gran lunga il più potente inibitore del SERT fra i triciclici, e la sua potenza serotoninergica regge il confronto con quella degli SSRI.
Conserva però tutto il resto dell’armamentario triciclico — antagonismo muscarinico, istaminergico H1, alfa-1 adrenergico e blocco dei canali del sodio cardiaci. Non è un SSRI travestito: è un triciclico a tutti gli effetti, con i suoi rischi.
Da qui la sua collocazione clinica, che è netta e va rispettata. Nel DOC, la clomipramina resta il riferimento di efficacia — ma è una seconda o terza linea, da usare dopo il fallimento di trial adeguati con SSRI a dose piena. Non perché funzioni meno. Perché costa di più in termini di tollerabilità e di rischio.
C’è un’ironia in questa storia che vale la pena registrare. La clomipramina ha fondato l’ipotesi serotoninergica del DOC, ha dimostrato che il disturbo era curabile, e ha aperto la strada agli SSRI. E gli SSRI l’hanno poi relegata in seconda linea — pur essendo, in media, meno efficaci di lei.
9Effetti collaterali
| Meccanismo | Manifestazioni |
|---|---|
| Anticolinergico | Secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, offuscamento visivo, tachicardia; confusione nell’anziano |
| Antistaminico | Sedazione, sonnolenza, aumento di peso |
| Alfa-litico | Ipotensione ortostatica, capogiri, cadute |
| Serotoninergico | Disfunzioni sessuali marcate (fra le più elevate di tutta la psicofarmacologia: anorgasmia ed eiaculazione ritardata sono quasi la regola alle dosi piene); nausea; iperidrosi |
| Cardiaco | Prolungamento del QT, allargamento del QRS, aritmie |
| Neurologico | Tremore; abbassamento della soglia convulsiva — la clomipramina è, fra i triciclici, quella con il rischio convulsivo più elevato, dose-dipendente |
Il limite massimo posto dal RCP a 250 mg/die riflette il rischio convulsivo, che con questa molecola è dose-dipendente e più alto che con gli altri triciclici. Nel DOC, dove servono dosi elevate e prolungate, è il vincolo che decide fin dove si può spingere la titolazione.
Come tutti i triciclici, la clomipramina è potenzialmente letale in overdose — per cardiotossicità (aritmie ventricolari, allargamento del QRS) e convulsioni. Nel paziente con ideazione suicidaria, la quantità prescritta va valutata con attenzione. È lo stesso limite che ha fatto perdere ai triciclici il primo posto.
10Interazioni da conoscere
Carico serotoninergico
Rilevanza moderata · 13 molecole del repertorio
Somma di meccanismi serotoninergici o aumento del tono serotoninergico. Può aumentare il rischio di attivazione, tremore, disturbi gastrointestinali, iperreflessia e, nei casi gravi, sindrome serotoninergica.
In pratica. Usare cautela, titolare gradualmente, educare ai sintomi di allarme e verificare RCP ufficiale.
Riguarda l'associazione fra Clomipramina e: Amitriptilina · Citalopram · Desvenlafaxina · Duloxetina · Escitalopram · Fluoxetina · Fluvoxamina · Mirtazapina · Paroxetina · Sertralina · Trazodone · Venlafaxina · Vortioxetina.
Prolungamento del QT
Rilevanza alta · 11 molecole del repertorio
Entrambe le molecole sono associate, con intensità diversa, a potenziale prolungamento del QT o vulnerabilità aritmica. Il rischio cresce con dose, ipokaliemia, cardiopatia, età, politerapia e inibitori metabolici.
In pratica. Valutare ECG, elettroliti, fattori di rischio individuali e alternative con minore impatto sul QT.
Riguarda l'associazione fra Clomipramina e: Aloperidolo · Amisulpride · Amitriptilina · Citalopram · Clorpromazina · Clozapina · Escitalopram · Levomepromazina · Quetiapina · Trazodone · Ziprasidone.
Carico anticolinergico
Rilevanza moderata · 7 molecole del repertorio
Somma di effetti muscarinici periferici e centrali. Può favorire xerostomia, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia, confusione e peggioramento cognitivo.
In pratica. Particolare cautela in anziani, glaucoma, ipertrofia prostatica, demenza o rischio delirium.
Riguarda l'associazione fra Clomipramina e: Amitriptilina · Clorpromazina · Clozapina · Levomepromazina · Olanzapina · Paroxetina · Quetiapina.
CYP2D6
Rilevanza alta · 3 molecole del repertorio
Un inibitore rilevante del CYP2D6 può aumentare l'esposizione della molecola substrato. Possibile aumento di effetti avversi, tossicità dose-dipendente o necessità di riduzione posologica.
In pratica. Controllare RCP, valutare dose più bassa, monitorare effetti avversi e tempi lunghi di washout se fluoxetina.
Riguarda l'associazione fra Clomipramina e: Bupropione · Fluoxetina · Paroxetina.
Litio
Rilevanza moderata · 1 molecole del repertorio
Il litio può sommarsi a effetti neurotossici, serotoninergici o neurologici di altre molecole psicotrope. Possibili tremore, confusione, atassia, diarrea, sedazione o segni di tossicità in condizioni predisponenti.
In pratica. Monitorare litiemia, funzione renale, idratazione e sintomi neurologici; verificare sempre interazioni non psicotrope.
Riguarda l'associazione fra Clomipramina e: Litio.
Sono i segnali che lo strumento di consultazione del sito riconosce fra le molecole del repertorio, organizzati per meccanismo. Assenza di segnalazione non significa assenza di interazione clinicamente possibile: l'elenco non copre i farmaci non psicotropi, gli alimenti, i fitoterapici né le condizioni individuali. La fonte che prevale resta sempre il RCP aggiornato. Per verificare una combinazione specifica c'è lo strumento interazioni.
11Domande frequenti
Perché negli attacchi di panico si parte da 10 mg?
Perché la clomipramina è potentemente serotoninergica e nel paziente con panico l’attivazione ansiosa iniziale è violenta. Il RCP prescrive proprio così: 10 mg al giorno negli attacchi di panico, possibilmente in associazione con una benzodiazepina da sospendere poi gradualmente, aumentando secondo tollerabilità fino a una dose usuale di 25-100 mg e, se necessario, 150 mg. Partire da dosi antidepressive significa scatenare quello che il paziente leggerà come il peggior attacco della sua vita — e perderlo.
È vero che nel disturbo ossessivo funziona meglio degli altri?
In molte meta-analisi la clomipramina resta il farmaco più efficace nel DOC, ed è storicamente la prima molecola ad aver dimostrato che il disturbo risponde. Ma la sua collocazione clinica è netta: è una seconda o terza linea, da usare dopo il fallimento di trial adeguati con SSRI a dose piena. Non perché funzioni meno, ma perché costa di più in termini di tollerabilità e di rischio. Conserva infatti tutto l’armamentario triciclico: antagonismo muscarinico, istaminergico, alfa-1 e blocco dei canali del sodio cardiaci.
Servono controlli prima di iniziare la terapia?
Il RCP ne impone due. Va trattata adeguatamente un’eventuale ipokaliemia, per il rischio di QT lungo, e va controllata la pressione arteriosa, perché i soggetti con ipotensione posturale o problemi circolatori possono reagire al farmaco con una caduta pressoria. Il RCP raccomanda inoltre cautela nell’incremento delle dosi quando la clomipramina è somministrata insieme a farmaci che prolungano l’intervallo QT o ad altri farmaci serotoninergici.
Perché non si può superare i 250 mg al giorno?
Il limite riflette il rischio convulsivo. La clomipramina è, fra i triciclici, quella con il rischio di convulsioni più elevato, ed è dose-dipendente. Nel DOC, dove servono dosi elevate e prolungate, è il vincolo che decide fin dove si può spingere la titolazione. C’è un secondo limite: come tutti i triciclici, la clomipramina è potenzialmente letale in sovradosaggio, per cardiotossicità — aritmie ventricolari, allargamento del QRS — e convulsioni. Nel paziente con ideazione suicidaria la quantità prescritta va valutata con attenzione.
Quanto sono frequenti i problemi sessuali?
Le disfunzioni sessuali da clomipramina sono fra le più elevate di tutta la psicofarmacologia: alle dosi piene anorgasmia ed eiaculazione ritardata sono quasi la regola. È l’effetto serotoninergico, lo stesso che rende la molecola efficace. Gli altri effetti seguono i rispettivi meccanismi: secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria e offuscamento visivo dall’anticolinergico; sedazione e aumento di peso dall’antistaminico; ipotensione ortostatica e capogiri dall’alfa-litico. Se un effetto compromette l’aderenza va portato a chi prescrive.
Posso associarla a un altro antidepressivo o a un triptano?
È il punto su cui questa molecola richiede più attenzione. La clomipramina è il triciclico su cui il rischio di sindrome serotoninergica è più concreto, proprio perché è il più serotoninergico. Associarla a un SSRI, a un IMAO, a un triptano, al tramadolo o all’iperico non è una manovra da fare con leggerezza; con gli IMAO è una controindicazione assoluta. Qualsiasi aggiunta, compresi i prodotti a base di iperico che si comprano senza ricetta, va discussa con chi ha in carico la terapia.
Agomelatina · Amitriptilina · Bupropione · Citalopram · Desvenlafaxina · Dosulepina · Duloxetina · Escitalopram
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e foglio illustrativo: consulta la scheda tecnica. È la fonte che prevale su qualunque sintesi, compresa questa.